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《中国人民解放军医学院》 2019年
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肾脏衰老与增龄eGFR减退的危险因素研究

张恒达  
【摘要】:背景与目的:肾脏疾病是老年人群常见病和多发病,也是危及老年人健康的重要疾病。老年人多发肾脏疾病的病理学基础是肾脏衰老。我们前期的研究发现,年轻化内环境可改善肾脏衰老,筛选出的内环境因子——干细胞因子(SCF)可通过SCF/c-Kit通路影响老年肾间质纤维化。肾间质纤维化的进展将导致肾小球率过滤(glomerular filtration rate,GFR)下降,而伴随增龄GFR下降是肾脏衰老的重要临床表现。但是,增龄GFR下降受多种因素影响,我们前期研究结果显示,43%的受试者平均每年eGFR的下降速率小于1%或大于0;联合血清肌酐和血清Cystatin C指标的 CKD-EPI 公式——CKD-EPI(CysC-SCr)方程对于 mGFR≥60ml/min/1.73 m2老年人群具有更好的准确度。既往研究证实热量和营养素摄入、炎症状态及性激素可能参与肾脏衰老,但是否影响eGFR的增龄变化?尚不明确。本研究将在前期研究的基础上,利用野生C57BL/6小鼠和SCF配体(C-Kit-/-)基因突变小鼠(Wps/Wps品系小鼠)构建自然衰老动物模型,验证SCF/c-Kit通路在肾脏自然衰老中的作用,并初步探索其机制;通过多中心、大样本的横断面研究,验证健康人群eGFR的增龄变化,并进一步明确炎症状态、营养摄入和性激素与健康人群eGFR的关联性。研究目的在于为深入解析肾脏衰老机制提供基础研究证据,为临床防治增龄性eGFR减退、延缓肾脏衰老提供线索和借鉴。材料和方法:在第一部分研究中,以野生C57BL/6小鼠和Wps/Wps品系小鼠为研究对象,每组8只,饲养至22月构建自然衰老动物模型;分别留取2组动物血液及肾脏组织,检测肾功能、肾脏病理以及western blot技术检测肾组织衰老(p16)、炎症[白细胞介素(Interleukin,IL)1β、IL-6和pNF-κB]、纤维化[转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和胶原蛋白 Ⅱ 型(collagen type Ⅱ,Co Ⅱ)蛋白表达,评估SCF/c-Kit通路在肾脏自然衰老中的作用。在第二部分研究中,开展多中心、横断面的大样本流行病学调查,通过回顾性膳食调查计算热量和营养素摄入量,利用CKD-EPI(CysC-SCr)方程计算eGFR;同时检测炎症、性激素及生化指标,分析总体人群、成人组和老年组的各项指标与eGFR的关联性。结果:第一部分研究研究结果显示:①野生小鼠和Wps/Wps小鼠的血肌酐和BUN水平无明显差别(P0.05);②与野生小鼠比较,Wps/Wps小鼠p16蛋白表达明显下调(P0.05);肾间质纤维化明显减轻,TGFβ1、α-SMA和CoⅡ蛋白表达均明显下调(P0.05);IL-1β、IL-6和pNF-κB表达明显下调(P0.05)。提示SCF/c-Kit通路阻断可减轻肾组织炎症反应,减轻肾脏间质纤维化和肾脏衰老。第二部分研究研究结果显示:①无论男性还是女性,eGFR均伴随增龄下降(P0.01),男女之间无明显差别(P0.05),总体人群eGFR与年龄呈显著负相关(r=-0.773,P0.01);②成人女性eGFR与睾酮、雌二醇、黄体酮均呈显著正相关(P0.01);③eGFR的独立影响因素,总体人群为体重指数、平均动脉压、血清白蛋白、血清转铁蛋白、IL-6、雌二醇、黄体酮、纤维摄入量、硫胺素摄入量及尼克酸摄入量,成人组为平均动脉压、血清白蛋白、高敏C反应蛋白、雌二醇及镁摄入量,老年组仅为IL-6。结论:阻断SCF/c-Kit通路可减轻肾组织炎症反应,可改善肾脏衰老及其肾间质纤维化;伴随增龄eGFR进行性降低,炎症状态是健康人群、特别是老年人eGFR的重要影响因素,成年女性eGFR与性激素明显相关。
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