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《中国人民解放军空军军医大学》 2018年
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汉滩病毒糖蛋白HLA-A*02限制性CTL表位的鉴定及其免疫保护性作用的研究

唐康  
【摘要】:汉滩病毒(Hantaan virus,HTNV)感染人体可引起严重的肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS),死亡率可高达15%。细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)应答对于胞内病毒的清除至关重要,且与疾病的发生、发展及预后关系密切。目前,关于HTNV特异性CTL应答的研究大多集中在HTNV核衣壳蛋白(nucleocapsid protein,NP)CTL表位的鉴定,而HTNV糖蛋白(glycoprotein,GP)CTL表位研究报道极少,这限制了人们对机体CTL应答抗HTNV感染机制的全面理解。前期研究中,我们筛选得到了7条HLA-A*0201高亲和力结合HTNV-GP 9肽,并成功合成HLA-A*0201/9肽-四聚体(tetramer),利用tetramer染色技术流式细胞分析检测到HLA-A*02~+HFRS患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中HTNV-GP表位特异性CTL。本研究在此基础上,进一步扩大样本量,发现轻型/中型HFRS患者急性期PBMC中,HTNV-GP表位特异性CTL频率显著高于重型/危重型HFRS患者,提示HTNV-GP表位可能在机体内诱导保护性CTL应答。进一步利用酶联免疫斑点实验(enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT)证实7条HTNV-GP 9肽可分别在体外诱导HFRS患者PBMC中表位特异性CTL分泌IFN-γ。在HTNV攻毒实验中,选择HLA-A*0201亲和力较高、且轻型/中型HFRS中特异性CTL频率较高的3条HTNV-GP 9肽,VV9(aa8-aa16,VMASLVWPV)、SL9(aa996-aa1004,SLTECPTFL)和LL9(aa358-aa366,LIWTGMIDL)免疫HLA-A2.1/K~b转基因小鼠,发现9肽表位免疫后可诱导有效的CTL应答,显著降低小鼠肝脏、脾脏和肾脏中的HTNV抗原水平和病毒载量。其中,LL9免疫保护作用最佳,且对在小鼠肾脏中抑制HTNV复制的作用最为突出,提示LL9表位特异性CTL应答在肾脏保护过程中发挥重要作用。本研究在鉴定HLA-A*02限制的HTNV-GP CTL表位基础上,首次明确HTNV-GP表位特异性CTL应答与HFRS疾病免疫保护有关,证实HTNV-GP CTL表位可在HLA-A2.1/K~b转基因小鼠体内诱导保护性免疫应答,降低感染小鼠主要脏器的HTNV抗原水平和病毒载量,为设计HTNV多肽疫苗提供重要的实验依据。
【学位授予单位】:中国人民解放军空军军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R392

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