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肠道菌群在肥胖型胰腺炎发病进展中的作用及其机制研究

余鹏飞  
【摘要】:研究背景急性胰腺炎发病率逐年攀升,但是其发病机制尚不完全清楚,其治疗依然是以对症支持治疗为主。肥胖会明显加重胰腺炎患者的严重程度并且使其再次入院率大幅增加,因此深入探索肥胖加重胰腺炎的机制显得至关重要。目前对于肠道菌群与肥胖关系的研究已经逐渐明确:两者之间会相互影响并且肠道菌群的紊乱可以直接引起肥胖的发生。那么肥胖患者紊乱的肠道菌群是否参与到其胰腺炎的发生进展之中呢?本研究拟通过一系列实验来探索肠道菌群在肥胖型胰腺炎发病进展中的作用及其可能的发病机制,为胰腺炎的防治提供新的思路。研究目的探索肠道菌群在肥胖型胰腺炎发病进展中的作用和可能机制。研究方法1.使用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型来模拟人体肥胖状态,然后采用雨蛙素间断腹腔注射法诱导小鼠胰腺炎模型,评估肥胖小鼠胰腺炎严重程度。2.利用四联抗生素组合(氨苄西林、新霉素、甲硝唑、万古霉素)干预小鼠肠道菌群(大幅度降低小鼠整体肠道菌群丰度及多样性,人工模拟无菌小鼠状态或称肠道清洁小鼠),观察其对各组小鼠胰腺炎严重程度的影响。3.利用万古霉素(主要针对革兰阳性菌)干预小鼠肠道菌群,观察其对各组小鼠胰腺炎严重程度的影响。4.采用PICRUST软件对肥胖小鼠和正常体重小鼠胰腺炎肠道差异菌群的功能进行预测。研究结果1.肥胖小鼠发生胰腺炎时(与正常体重小鼠胰腺炎相比)其血清淀粉酶、血清脂肪酶、胰腺组织病理学评分、胰腺组织水含量及MPO活性都显著升高,并且胰腺组织HE染色显示炎细胞浸润增多、小叶边缘坏死范围扩大。2.小鼠口服四联抗生素后,各组小鼠肠道菌群大幅度降低,肥胖小鼠表现更为明显。然后我们采用雨蛙素诱导胰腺炎后结果发现四联抗生素可以缓解肥胖小鼠胰腺炎时血清淀粉酶、血清脂肪酶、胰腺组织病理学评分、胰腺水肿及炎细胞浸润(中性粒细胞和巨噬细胞)。3.小鼠口服万古霉素后粪便微生物多样性降低,主要表现为革兰阳性菌减少(主要是硬壁菌门),革兰阴性菌代偿增加(主要是变形菌门)。而肥胖小鼠主要表现为硬壁菌门增多,拟杆菌门减少。肥胖小鼠口服万古霉素后菌群紊乱状态得到了部分逆转,从而有效缓解胰腺炎的严重程度。4.对比肥胖胰腺炎与正常体重胰腺炎小鼠的肠道差异菌群,我们采用PICRUST功能预测软件预测发现脂代谢、能量代谢、脂肪因子合成、细胞死亡等通路可能密切参与其中,而抗生素干预后(尤其是万古霉素)上述通路被部分逆转。研究结论1.小鼠胰腺炎模型证实肥胖明显增加小鼠胰腺炎的严重程度。2.小鼠口服四联抗生素(人工模拟无菌小鼠状态或称肠道清洁)可以大幅度降低其整体肠道细菌丰度并有效缓解肥胖小鼠胰腺炎严重程度。3.小鼠口服万古霉素(主要靶向G+菌)可以明显降低肥胖小鼠胰腺炎严重程度。4.肥胖小鼠肠道菌群的紊乱(与正常体重小鼠相比)可能引起脂代谢、能量代谢、脂肪因子合成以及细胞死亡等异常,从而导致机体分泌大量促炎细胞因子(MCP-1、IL-6、瘦素、LBP等),进入血液循环导致胰腺炎加重。


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