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microRNA在病毒感染和肝细胞癌中的作用及相关机制研究

侯晋  
【摘要】:在病毒感染的过程中,免疫细胞可以通过模式识别受体识别病毒成分,进而活化下游信号途径,表达Ⅰ型干扰素(interferon,IFN)和促炎症细胞因子。而病毒本身也能够作用于机体此类信号途径,实现增强其自身复制的目的。目前,机体抗病毒免疫应答的调控机制已受到广泛关注,但对于在抗病毒免疫中发挥重要作用的RIG-I (retinoic acid-inducible gene I)信号途径是否受microRNA(miRNA)的调控仍未有相关研究。据此,我们通过高通量miRNA芯片筛选,发现在VSV(vesicular stomatitis virus)感染小鼠腹腔巨噬细胞的过程中,胞内miR-146a的表达显著增加,进而负向调控Ⅰ型IFN的表达以致增加了病毒的复制。除已知的TRAF6和IRAK1作为miR-146a的靶分子之外,我们发现miR-146a也能靶向作用于IRAK2,并且IRAK1和IRAK2能够通过结合FADD进而参与RIG-I信号传导。由此,我们证明了VSV感染诱导表达的miR-146a能够通过靶向抑制TRAF6,IRAK1和IRAK2的表达进而负向调控RIG-I抗病毒信号途径。 特定细胞或组织尤其是肿瘤组织中的miRNA组(miRNome)仍未有报道。通过大规模平行测序,我们研究了人正常肝脏、肝炎肝脏、肝硬化肝脏和肝癌组织中的miRNA组,并由此发现在正常肝脏中仅9个miRNA处于高丰度表达,占整个肝脏miRNA组的88.2%。其中,列第3位的miR-199a/b-3p在肝癌中表达显著降低。我们进一步发现肝癌组织中的组蛋白甲基化改变可能导致了miR-199a/b-3p的表达降低,并且肝癌中miR-199a/b-3p的低表达与肝癌患者的生存期减低显著相关。此外,通过体外和体内试验,我们发现miR-199a/b-3p能够靶向作用于PAK4(p21-activated protein kinase 4)进而抑制下游的ERK(extracellular signal-regulated kinase)活化,从而抑制了肝癌细胞的生长。由此,我们首次揭示了正常肝脏、肝炎肝脏、肝硬化肝脏和肝癌组织的miRNA组,并进而发现了在肝癌发生发展中可能发挥重要作用的miRNA,同时为肝癌的临床治疗提出了新的潜在靶点。


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