SARS-CoV核衣壳蛋白调控TGF-β信号转导的研究

【摘要】： 严重急性呼吸综合症(severe acute respiratory syndrom, SARS)是一种死亡率很高的急性传染病,它的主要临床症状是弥漫性肺泡损伤引起的呼吸窘迫,严重的会引发肺纤维化而使肺功能丧失。引起SARS的病原体是一种新型冠状病毒-SARS相关性冠状病毒(SARS-associated coronavirus, SARS-CoV)。核衣壳蛋白(nucleocapsid protein, N protein)是SARS-CoV的一个结构蛋白。研究发现,N蛋白参与病毒的组装并调控一些与病程相关的事件,如宿主细胞基因表达调控、骨架蛋白重组、细胞周期进程和凋亡。 转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)在体内具有重要而广泛的生物学效应,影响多种生理和病理过程,如TGF-β通过促进细胞外基质沉积参与组织纤维化进程;TGF-β能够诱导多种类型正常细胞及肿瘤细胞发生凋亡。在SARS发病过程中,包括TGF-β1在内的多种促炎症因子表达升高。但TGF-β参与SARS感染引起的病理变化的具体机制现在还不是很清楚。 我们的研究发现,SARS-CoV N蛋白通过和Smad3的相互作用增强人肺上皮细胞HPL1中TGF-β诱导的纤溶酶原激活因子抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)的表达,但是抑制Smad3/Smad4诱导的细胞凋亡。N蛋白增强TGF-β诱导的转录激活作用具有Smad3通路特异性。N蛋白和Smad4竞争结合Smad3,参与PAI-1转录复合物的形成,增强Smad3和p300所形成的转录复合物的稳定性。在SARS患者肺组织中,有细胞凋亡现象存在,但这些凋亡细胞与SARS-CoV感染的细胞并没有明显的共定位。N蛋白通过抑制促凋亡蛋白Bax和Bim的表达,抑制Smad3/Smad4诱导的HPL1细胞凋亡。 综上所述,我们的研究发现了SARS-CoV N蛋白抑制细胞凋亡的同时,通过增加TGF-β诱导的细胞外基质的沉积,参与了SARS患者肺纤维化进程。这对于揭示SARS致病机理及针对TGF-β信号转导分子的治疗SARS药物的开发具有重要意义。