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4H-1,4-噁嗪的设计、合成及其转甲状腺素蛋白抑制活性的研究

王剑  
【摘要】:转甲状腺素蛋白(Transthyretin, TTR)是一种血浆运输蛋白,在体内主要运载甲状腺素和视黄醇结合蛋白。在非正常的生理条件或基因突变的情况下,TTR会发生解聚,自组装成各种各样的淀粉样纤维,沉积在人体组织中从而导致淀粉样疾病。实验已证明TTR构象的稳定可抑制其解聚,因此,研究人员设计和合成一些小分子可与TTR结合而用来治疗淀粉样疾病。本论文通过对已知的TTR与其抑制剂的相互作用关系的研究,设计并合成出一种TTR抑制剂--4H-1,4-噁嗪类化合物。 TTR抑制剂--4H-1,4-噁嗪的结构设计和活性虚拟筛选。采用基于结构的药物设计方法,对TTR与其已知小分子抑制剂相互作用关系进行研究,确定2,4,6-三芳基-4H-1,4-噁嗪为潜在的TTR抑制剂;根据该分子的母核结构,设计了52个4H-1,4-噁嗪类化合物;并利用分子对接软件AutoDock4.0将其与TTR进行对接研究,预测其抑制活性,并对对接结果进行分析讨论。 TTR抑制剂--4H-1,4-噁嗪类化合物的合成研究。选定对接预测抑制活性好的2,4,6-三芳基-4H-1,4-噁嗪为合成的目标化合物,以芳胺和α-溴代芳乙酮为起始原料,合成N,N-二(芳酰乙基)芳胺;在三氯氧磷作用下,经脱水关环而合成;对N,N-二(芳酰乙基)芳胺和2,4,6-三芳基-4H-1,4-噁嗪的合成过程中涉及合成方法、溶剂和反应时间等影响因素进行研究,以提高反应的得率。 TTR抑制剂--4H-1,4-噁嗪类化合物的TTR抑制活性研究。采用纤维形成实验法,测试所合成出的4H-1,4-噁嗪类化合物对TTR的体外抑制活性,实验结果表明,所合成出来的4H-1,4-噁嗪类化合物具有明显的TTR抑制活性。


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