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用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与抑制剂及病毒DNA的相互作用

刘春莉  
【摘要】:从20 世纪90 年代开始,随着各种理论计算方法和分子模拟技术的发展,药物设计进入了一个崭新的阶段,即合理药物设计的阶段。其内容的核心是,针对酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点,并参考其它内源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子,以发现选择性作用于某种靶点的新药;其方法的核心是对受体-配体相互作用的研究。合理药物设计已成为国际上十分活跃的科学研究领域。本论文以人体免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶为研究对象,用分子对接方法、分子动力学(MD)模拟方法和结合自由能计算方法研究其与已知抑制剂的结合模式、结合强度、耐药性质,以及与病毒DNA 可能的结合位点,为寻找具有更好活性的抗HIV 药物提供帮助。 论文主要包括以下三个方面的工作:用分子模拟方法研究HIV-1 整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作用;用分子对接方法研究HIV-1 整合酶与病毒DNA的相互作用;HIV-1 整合酶对其抑制剂S-1360 的耐药性研究。 X-ray 和NMR 实验已经给出了HIV-1 整合酶三个结构域的结构,这为基于受体结构的药物设计提供了条件。用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究了一类咖啡酰基和没食子酰基类HIV-1 整合酶抑制剂与整合酶之间的相互作用模式,结果表明该类抑制剂分子上的两个侧链基团(咖啡酰基或没食子酰基)与整合酶的DDE 基序之间的相互作用对抑制整合酶活性起到关键作用。当侧链基团为没食子酰基时,可以提高该类抑制剂与整合酶的结合能力。采用线性相互作用能方法(LIE)计算了该类抑制剂与整合酶之间的结合自由能,预测值与实验值相吻合,均方根偏差(RMSD)为1.39 kJ/mol,以上结果可为基于结构


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