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血管支架用Mg-Zn-Y-Nd合金的体外生物相容性及表面改性研究

刘小丽  
【摘要】:心血管支架发展至今,经历了金属裸支架、药物洗脱支架不同的发展阶段,现在正朝着全降解血管支架发展。镁合金以其优良的力学性能和可降解性成为全降解血管支架材料的研究热点。目前,德国Biotronik公司的载药镁合金血管支架DREAMS已开展了少量的临床试验,初步数据证实了镁合金作为可降解血管支架材料的安全性和可行性。因此,开发设计具有我国自主知识产权的镁合金支架产品是当下亟待展开的工作。 郑州大学开发的血管支架用Mg-2Zn-0.5Y-0.5Nd合金(后文中均用Mg-Zn-Y-Nd表示)具有优异的力学性能,其强度和塑性均能够满足血管支架应用的要求,但是该合金要真正用在血管支架产品走向大规模临床使用还需要进行大量的体内外生物相容性实验来检验其安全性和有效性。作为血管支架材料,首先必须考虑合金对血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的影响,尤其是对血管支架植入术后与血管内皮化和再狭窄相关的一些细胞功能的影响。再者,镁合金作为血管支架材料普遍存在降解速率较快的缺点,而表面改性涂层能够有效地控制其初期的降解速率。因此,本文主要围绕Mg-Zn-Y-Nd合金与血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的相容性及表面改性展开工作。主要研究内容及结论如下: (1)采用间接法研究Mg-Zn-Y-Nd合金对血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的影响 针对可降解镁合金体外评价生物相容性评价新标准亟待建立的现状,系统研究了镁合金的体外间接实验中的浸提参数对镁合金细胞毒性评价结果的影响。结果显示,延长浸提时间或缩小浸提介质使用量可以提高筛选优良镁合金的灵敏度;不能简单通过采用更接近体内环境的浸提介质来进行细胞毒性评价,因为改变浸提介质对于细胞本身的生长状态产生很大影响,最终导致评价结果失真。 该部分研究中,仍按照现行IS010993-12标准制备Mg-Zn-Y-Nd合金浸提液,考察合金对血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的影响。同时为了充分评判分析Mg-Zn-Y-Nd合金的降解过程潜在的局部高浓度降解产物可能对血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的作用,采用细胞培养基中添加相应氯化盐的方式考察各合金组成元素的影响。结果表明,Mg-Zn-Y-Nd合金浸提液对细胞活性、迁移能力和NO分泌均没有影响,血管平滑肌细胞对合金浸提液没有趋化性;综合Mg, Zn, YNd元素作用下细胞活性、细胞迁移以及NO分泌的考察结果,发现Mg元素在一定浓度可以促进血管内皮细胞的迁移以及NO的分泌;Zn元素临界毒性浓度最低且对血管内皮细胞分泌NO的功能表现出强烈的抑制作用;四种元素均可抑制血管平滑肌细胞的迁移,且血管平滑肌细胞对这四种元素没有趋化性;稀土元素Y和Nd在高浓度时明显促进EA.hy926细胞分泌NO。 (2)采用直接接触法研究Mg-Zn-Y-Nd合金与血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的相互影响 在体外直接将血管内皮细胞和血管平滑肌细胞接种于Mg-Zn-Y-Nd合金表面,从细胞生长覆盖情况、培养液中离子浓度变化、镁合金表面腐蚀层成分变化来探讨镁合金的降解与细胞在合金表面生长覆盖之间的相互影响。结果表明,血管平滑肌细胞在材料表面生长情况要优于血管内皮细胞,这提示我们需要对Mg-Zn-Y-Nd合金表面进行改性处理,来促进血管内皮细胞的增殖预防血管平滑肌细胞的过度增殖;随材料表面细胞数量增多,细胞对镁合金的降解适应性越强;EA.hy926细胞和A7r5细胞在Mg-Zn-Y-Nd合金表面生长加速了合金的降解,且随细胞量增多作用更明显。 (3)制备适合镁合金血管支架表面应用特点的涂层,提高其使用性能 针对镁合金普遍降解速率较快的不足以及血管支架植入体内后快速内皮化的需求,本文采用氢氟酸-多巴胺溶液两步浸泡法在Mg-Zn-Y-Nd表面制备了氟化镁/聚多巴胺复合涂层,制备方法简单,涂层均匀。该涂层具有优良的抗腐蚀性能,电化学测试腐蚀速率比没有涂层的试样降低了两个数量级。另外,血管内皮细胞和血管平滑肌细胞在该复合涂层上的粘附生长均优于未作处理的试样以及单纯氟转化处理的试样,而且血管内皮细胞在该表面的生长优于血管平滑肌细胞的生长,可见该涂层更利于支架内皮化。 综上所述,Mg-Zn-Y-Nd合金在体外与血管内皮细胞和血管平滑肌细胞相容性良好。材料表面制备氟化镁/聚多巴胺复合涂层以后,初期降解速率降低,生物相容性显著提高,更有利于支架的内皮化,可进行下一步的大规模动物试验及临床试验。


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