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氨噻肟酸结晶过程研究

周志茂  
【摘要】:受头孢菌素巨大市场的刺激和推动,国内药物中间体产量得到迅速发展,我国已逐渐成为世界上最主要的头孢菌素医药中间体供应国。目前国内产量比较大的抗生素侧链中间体主要有氨噻肟酸、三嗪环、D-对羟基苯甘氨酸及其邓钾盐等。氨噻肟酸作为多个第三、四代头孢菌素的7位氨基侧链中间体,普遍采用以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、蒸馏、环合、水解、结晶生成含水氨噻肟酸,再经过脱水、过滤、干燥得到无水氨噻肟酸,才可用于合成AE-活性酯或直接用于头孢类药物的合成。 GMP规范认为药物合成过程中中间体的质量对最终产品的质量具有重要的影响,因此对中间体的质量也不断提出更高的要求。近年来,国内氨噻肟酸的生产能力增加十分迅速,但在生产工艺和产品质量等方面仍然存在一些问题。因此,从实验及理论的角度对氨噻肟酸生产过程中的关键工艺步骤进行研究,对于进一步提高氨噻肟酸的产品质量和降低生产成本具有十分重要意义。 虽然国内外的研究人员已经对于氨噻肟酸的合成工艺进行了比较充分的研究,但是对其反应结晶过程和脱水重结晶过程还没有见到相关的文献报道。而结晶工艺水平直接影响了最终产品的质量和收率,在整个氨噻肟酸的生产过程中具有非常重要的地位。为使氨噻肟酸在生产过程中质量和收率保持稳定并减低成本,本文针对氨噻肟酸的反应结晶和脱水重结晶过程进行了系统的实验和理论研究,获得了较好的结果。 首先,对氨噻肟酸的水解反应结晶工艺进行了优化研究,确定了最佳的工艺条件。通过对氨噻肟酸的脱水重结晶过程分析,提出了一种共沸脱水新工艺并进行了实验研究。新脱水工艺得到的氨噻肟酸为立方晶体,平均粒径比原工艺的大,分布也更好。新脱水工艺获得的氨噻肟酸可直接用于下一步的合成,省去原工艺的过滤和烘干工序。这不但减少了过滤和烘干过程造成的氨噻肟酸的损失,提高了产品收率,而且节省设备投资,简化生产过程。 氨噻肟酸通常以含水晶型(晶型-Ⅰ)和无水晶型的方式存在。实验发现,新脱水工艺获得的氨噻肟酸晶型(晶型-Ⅲ)与原工艺获得的氨噻肟酸晶型(晶型-Ⅱ)明显不同。通过使用SEM、TG、DSC、红外光谱、拉曼光谱、X-射线衍射等分析测试方法对氨噻肟酸的晶体结构情况进行表征,确定了三个不同晶型的晶体结构和晶胞参数。晶型Ⅰ(含水晶体)属于单斜晶系,空间群为C2,晶胞参数为a=11.14,b:15.63,c=11.80,α=γ=90.00°,β=96.59°。晶型Ⅱ(原工艺获得的无水晶体)属于正交晶系,空间群为Pbcn,晶胞参数为a=10.86,b=22.29,c=6.54,α=γ=β=90.00°。晶型Ⅲ(新工艺获得的无水晶体)属于正交晶系,空间群为Pbcn,晶胞参数为a=6.65,b=9.89,c:19.03,α=γ=β=90.00°。结果表明氨噻肟酸晶体Ⅲ是一种新晶型,在以往的文献中未见报道。 结晶过程中溶液体系对于产品的晶体晶型和收率具有很大的影响,固液相平衡数据是结晶过程设计与工艺优化的重要依据。为了探索对氨噻肟酸结晶溶液体系进行改进的可能性,本文采用激光法对氨噻肟酸在不同的纯溶剂和混合溶剂(水与甲醇、乙醇、乙二醇)中的结晶固液平衡数据进行了测定。为将氨噻肟酸的溶解度和温度及混合溶剂的初始浓度同时进行关联,本文基于改进的Apelblat方程和Jouyban-Acree模型提出一个新的混合溶剂中溶解度模型。新的混合溶剂模型只是温度和混合溶液的组成的函数,可以不用纯溶剂里的溶解度,直接对药物在不同温度下任意组成的混合溶液中的溶解度进行关联和预测。研究表明,新的混合溶剂模型不仅适用于氨噻肟酸,也可以用于三嗪环、D-对羟基苯甘氨酸及其邓钾盐等药物中间体溶解度数据的关联。 结晶动力学是结晶操作和结晶器设计的基础,本文在间歇的MSMPR结晶器中对氨噻肟酸的反应结晶动力学进行了研究。依据体积无关模型,采用矩量变换法对结晶过程的粒数衡算方程进行了求解,得到了氨噻肟酸成核速率方程和生长速率方程。结果表明,随着过饱和度的增加,晶体生长速率大于成核速率。在一定的范围内,较大的过饱和度和搅拌强度有利于氨噻肟酸晶体的生长。 在氨噻肟酸结晶热力学及结晶动力学实验研究的基础上,建立了氨噻肟酸反应结晶过程的数学模型。以结晶热力学和结晶动力学实验数据为依据对该模型进行了求解。结果表明随着反应结晶温度的升高,氨噻肟酸的初始收率迅速增加,在达到一定时间后,收率趋于稳定,因此继续增加停留时间对于收率没有明显的影响。另外,随着反应结晶温度的升高,氨噻肟酸的晶体粒径增大,但收率降低。在一定的温度和搅拌转速下,盐酸的滴加速率对于氨噻肟酸晶体的粒度和粒度分布几乎没有影响。该模型与实验结果基本一致,可以用于优化氨噻肟酸反应结晶过程的参数,对工业生产具有一定的指导意义。


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