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手性液膜技术用于布洛芬外消旋体拆分过程的研究

程永琪  
【摘要】:布洛芬(ibuprofen)是目前全球销量最大的非甾体消炎镇痛类药物,存在两种光学对映体,其杀菌主要活性是由S-ibuprofen产生,但主要的毒副作用几乎都由R-ibuprofen引起。利用手性拆分技术得到较高光学纯度的S-ibuprofen给药,能够显著减少剂量,提高疗效,减少毒副作用。现有的布洛芬拆分技术因为手性拆分剂价格昂贵等因素存在技术繁琐、成本太高等缺点。手性液膜技术是利用廉价易得的L-酒石酸酯作为手性萃取剂实现S-ibuprofen的富集,操作简单并且能够降低手性拆分的成本。 本文建立了用HPLC校正曲线法定量分析手性液液萃取和手性液膜过程水相溶液布洛芬对映体浓度的分析方法。具体条件为:手性AGP色谱柱,紫外检测波长为220nm,以甲醇(体积分数2%)-磷酸钠/磷酸缓冲溶液作为流动相,pH=7.0;流动相流速为0.5mL/min;进样量:20μL。该分析方法显著改善由于水相溶液中混入微量有机相溶剂进入色谱柱而造成的基线偏移和柱压升高等状况,成功分析复杂体系中布洛芬对映体的浓度,同时延长手性色谱柱的使用寿命,降低分析成本。 以L-酒石酸酯类手性拆分剂对布洛芬外消旋体进行萃取拆分研究,得出结论:L-酒石酸正戊酯拆分效果较好,其适宜浓度为0.2mol/L;极性有机溶剂作用下布洛芬两种对映体的分配系数和分离因子较大;随着缓冲盐溶液pH值的升高,布洛芬两种对映体的分配系数和分离因子明显减小。 本研究通过手性液膜技术实现了对布洛芬外消旋体的拆分过程,手性液膜相以L-酒石酸正戊酯的正辛烷溶液处理效果最佳好,反萃侧最佳pH为2.5,分离因子最高能够达到1.2左右;传质阻力主要集中于手性液膜相,通过串级实验提高反萃侧出口的光学纯度,ee值最高达到16%;建立了反萃侧出口布洛芬对映体光学纯度随传质单元数的预测关系式,用以预测拆分得到一定光学纯度布洛芬需要的串联级数,并通过液膜实验与预测模型比较,在一定范围内与实验数值吻合良好。本研究中利用廉价易得的L-酒石酸通过手性源合成法得到L-酒石酸正戊酯作为手性拆分剂,实现了对布洛芬外消旋体的拆分过程,降低了生产成本,对于手性药物的工业化生产有重大的经济意义。


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