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聚乙二醇修饰聚氨基酸载体的构建及应用

樊蓉蓉  
【摘要】:大多数抗癌药物具有溶解性差、毒副作用大的特点,其应用受到了限制。建立合适的药物传输体系可以提高药效,降低药物的毒副作用。聚氨基酸具有良好的生物相容性和生物可降解性,广泛用于药物载体领域,可以增加难溶性抗癌药物的溶解性,同时通过对氨基酸侧链丰富的基团进行改性可以更容易将患病部位辨识,从而疗效增加的同时对器官组织的损伤减小。本文以氨基酸为主要原料,合成并构建了聚乙二醇修饰的聚氨基酸嵌段共聚物胶束用于载药,分析了聚合物胶束的物理化学性质,研究了聚合物结构对载药、释药性能的影响,并考察了胶束的细胞毒性和细胞摄取。(1)以谷氨酸、苯丙氨酸为原料制备了相应的氨基酸-N-羧酸酐(NCA),并通过红外光谱(FT-IR)、核磁氢谱(1HNMR)等手段表征了氨基酸-N-羧酸酐的化学结构。利用单甲氧基聚乙二醇胺(Methoxypolyethylene glycols,mPEG)引发氨基酸-N-羧酸酐开环聚合制备了两亲性的三嵌段共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸-聚苯丙氨酸(mPEG-PLGA-PPA),通过改变聚合物中各组分的比例合成了一组具有不同结构组成的聚合物。通过凝胶渗透色谱(GPC)测定了聚合物的分子量(Mn)和分子量分布(PDI),FT-IR、1HNMR分析了聚合物的化学结构。并选择环状肽c(RGDfk)为靶向片段修饰聚合物Mal-PEG-PLGA-PPA制备了具有靶向功能的聚合物c(RGDfk)-PEG-PLGA-PPA。(2)运用溶剂-反溶剂法制备了聚合物胶束,测定了胶束的临界胶束浓度(CMC),扫描电镜(SEM)结果表明聚合物在水中可自组装成50~100nm的类球形胶束,而且在近中性条件下以“树枝状”或“迷宫状”的形式规则排列;动态光散射(DLS)与圆二色谱(CD)结果证明胶束具有pH响应性,随着从pH=7到pH=1变化,粒径从135nm增加到2031nm,胶束开始出现团聚现象,电位从-40.4mV升高到12.5mV,胶束的二级结构中α螺旋的含量逐渐增加。(3)以阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、索拉菲尼(SFN)等抗癌药物为模型药物考察了聚合物的结构对载药性能、体外释药性能的影响。结果表明,随着聚合物中疏水片段比例的增加,载药量呈现先增加后降低的趋势。聚合物对三种药物都有明显的增溶缓释效果,三种药物的释药行为呈现不同的规律。其中,SFN载药胶束的释药曲线呈现阶梯型,缓控释效果最为明显;DOX载药胶束的释放速率较快,48h后接近完全释药;PTX载药胶束的释放曲线最缓慢,48h的累积释药率在20%左右;但总体上均呈现出载药量越高,48h后累积释放率越低的释药规律。考察了不同pH条件下药物的释放曲线,发现释放介质的pH值对药物的释放有较大的影响。分析了三种药物的释药机理。(4)选用HeLa细胞考察了胶束的细胞毒性和细胞摄取。结果表明,空白胶束的细胞毒性较低,具有较好的生物相容性,浓度达到1000μg/mL,癌细胞存活率仍在80%以上;不同结构的聚合物的细胞毒性不同,且SFN载药胶束的细胞毒性较游离SFN药物的毒性有所提高;同时载药胶束可以快速有效的被HeLa细胞摄取并在胞内长效释药。修饰RGDfk的聚合物载药胶束24h后细胞毒性较修饰之前有所增强,并且更易被肿瘤细胞摄取,表明RGDfk靶向修饰能够提高癌细胞对聚合物的摄取率,增加在癌细胞内的释药,从而增强对癌细胞生长和增殖的抑制作用。


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