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新型莱啉系列近红外光热纳米药物的制备与肿瘤诊疗研究

张少博  
【摘要】:近红外光激活的光热治疗可以有效弥补传统癌症治疗手段的不足。但是目前常用的近红外有机光热分子(如菁类、卟啉类等)的光稳定性差,光降解会严重影响材料的光热转化稳定性。因此,开发一种兼具稳定化学结构和较高光热转化效率的近红外有机纳米试剂,将有效提高肿瘤治疗的效率及医学安全性。莱啉(Rylene)系列化合物是一类重要的有机染料,这类化合物的物理性能优异、化学性质稳定,在可见光-近红外区域范围(Vis-NIR,波段范围:400-1100nm)具有较高的消光系数,高度可调控的光学性质,以及酸碱、强光、高热稳定性。莱啉化合物是优良的光学分子,在光电领域已经得到广泛的关注和深入的研究。但是由于其刚性平面的分子结构,其在极性生物溶剂中表现出很低的溶解度,这一缺陷严重限制了莱啉系列化合物在生命医学领域,尤其是癌症精确诊疗的应用。在此,本论文设计并合成了一系列高度水溶性近红外莱啉系列大分子(基于PDI、TDI和QDI分子核),通过超分子自组装技术得到一系列光热纳米药物,重点研究了材料的光诊疗(光声成像和光热治疗)性质,并进一步评价了这类新型光热试剂的癌症治疗效果及生物安全性。首先,分别通过在PDI分子内构建“推-拉”电子结构和拓展PMI分子的π-共轭度(TDI、QDI),得到了三种具有近红外光吸收特点的莱啉分子“核”。为了提高莱啉分子的水溶性和生物安全性,通过化学修饰和ATRP聚合方法,在三种分子“核”周围分别引入了不同拓扑结构的水溶性大分子“外壳”,并通过NMR、GPC和MALDI-TOF-MS等表征手段确定了大分子精确的化学结构。这一系列“核-壳”拓扑结构的大分子具有明显的双亲性质,在π-π作用力、氢键和静电等驱动力下,大分子可以在水溶液中自组装成为实心超分子纳米胶束。通过透射电子显微镜(TEM)观测和动态光散射(DLS)测试表征进一步确定了纳米胶束结构和尺寸,即外围亲水性大分子包裹聚集的莱啉分子内核。组装后的纳米胶束结构不仅提高了莱啉分子的极性溶剂稳定性、生物相容性,还增加了莱啉分子间振动交换能量几率,使光热效果显著增强。其次,重点研究莱啉化合物的光学性质和光热转化能力。实验表明,随着π-共轭度的延长,基于PDI、TDI和QDI的三种莱啉大分子的特征吸收光谱逐渐红移,分别在630 nm、690 nm和780 nm处表现出强烈的光吸收能力;在对应激光辐射下,三种纳米药物在水溶液中均表现出显著的光热效应,且光热转化效率随着π-共轭度延长而明显提高;而且在经历多次激光辐射后,莱啉光热纳米药物的光吸收能力和光热转化能力均基本没有下降,表现出超高的光热稳定性。利用其优异的光热效应,莱啉光热纳米药物分别在假体和活体水平表现出高性能光声成像能力。在假体水平,莱啉光热纳米药物发射出稳定的特征光声信号及良好的造影效果;在活体水平,将莱啉光热纳米药物静脉注射入负瘤小鼠体内,研究其在肿瘤组织处的成像能力和药物代谢过程。通过肿瘤病灶不同时间点的光声信号监测,最终确定了药物最佳富集时间以及高分辨的肿瘤影像。由此我们初步得出定论,莱啉化合物可以作为一类新型光声造影剂应用于肿瘤影像诊断领域。最后,我们在细胞和活体水平重点评价了莱啉光热纳米药物的生物安全性和肿瘤光热治疗效果。由于其稳定的纳米结构和外围生物相容性大分子“壳”层包覆,莱啉光热纳米药物在不同细胞系及健康小鼠(BALB/C)的脏器和血液中,均没有表现出明显的生物毒性,表现出较高的药物安全性。在激光辐射下,强烈的光热效应可以快速地杀死小鼠皮下的恶性肿瘤组织。在药物代谢动力学指导下,经过莱啉纳米药物光热治疗后的小鼠肿瘤逐步消退至痊愈,表皮损伤恢复。莱啉系纳米药物在保证生物安全性的同时具有良好的光热抗肿瘤治疗效果。因此,莱啉系列化合物作为超稳定、高性能光热试剂,在光声成像和光热治疗等生命医学领域具有较高的应用价值。综上,本论文制备的莱啉光热纳米药物具有以下三个特点:1)稳定的纳米结构和高生物相容性,这是生物医用光热材料须具备的基本性质;2)近红外吸收能力及较高的光热转化效率,可以有效降低药物使用剂量和激光辐射对生物体带来的二次损害;3)优异的光热稳定性,确保使用过程中性能稳定,避免药物在体内分解带来的不良影响。本论文在雅布伦斯基光物理和染料化学理论的启发和指导下,开发了一系列高性能的莱啉光热纳米药物,并深入开展了临床使用前的生物医学研究。不仅为开发新型有机光热试剂提供了思路,还丰富了现有光热试剂的种类,为科学研究和临床使用提供了更多的选择性和借鉴性。


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