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氟硼荧类新型荧光探针的制备及性能研究

李刚  
【摘要】:近年来对生物体内活性分子的识别检测及研究其作用机理,一直是一个重要的研究课题。与其他分析技术相比,荧光检测技术具有诸多优势:包括操作简单,检测灵敏,成本较低,最重要的是可借助于共聚焦显微镜进行成像,尤其是在活体成像中,具有实时成像,非侵入性等优点,因此得到广泛关注。本论文的主要目的是采用氟硼荧(BODIPY)为荧光基团,选择适当的连接基团及识别基团,以期得到荧光性能良好,选择性高,水溶性优良的金属离子识别探针和活性氧识别探针,并将其应用于生物成像中。为研究金属离子和活性氧小分子在体内代谢、生物功能和毒理学研究提供有力工具。本论文以氟硼荧类染料为荧光基团,大环多胺为识别基团,选择合适的连接手臂合成了金属离子检测探针,得到具有特异性识别银离子的水溶性探针。该探针对银离子显示出良好的特异性和灵敏性,而且细胞毒性低,可以用于细胞中银离子成像,对揭示银离子在生物体内作用机制提供有力帮助。在探针BOIDPY-Ag的合成过程中对氢化过程中的副产物进行结构表征得到四氢呋喃开环加成产物,并对其荧光性能进行测定得到了铜离子识别探针。该探针选择性好,对铜离子识别灵敏,检测限为25 nm。并且细胞毒性低,可用于对细胞内的铜离子成像。在探针BOIDPY-Ag手臂选择过程中发现,当BOIDPY基团的苯环对位上的氨基形成酰胺键时,所得到的物质具有极强的荧光信号,且荧光性能优良。因此选用该物质为荧光发色基团,对其连接吡啶鎓离子和三苯基膦正离子作为线粒体靶向基团,合成了线粒体靶向探针。实验表明探针BODIPY-Py在水溶液中荧光量子产率高,荧光信号稳定,而且探针细胞毒性低,可应用于细胞成像中。进一步线粒体成像表明该探针对线粒体具有极强的靶向性。因此该探针可以作为线粒体靶向荧光探针,而且验证了吡啶鎓离子的线粒体靶向作用。在吡啶鎓离子的线粒体靶向作用的基础上,本论文以氟硼荧吡啶衍生物为荧光基团,苯硼酸为识别基团,两基团通过形成吡啶鎓盐连接结构,设计合成了探针BODIPY-BB,并通过高分辨质谱验证了识别机理。该探针显示出良好的水溶性以及“off_on”响应机制,可以专一性识别ClO-而不受其他活性氧活性氮分子干扰,并且荧光信号强度与C1O_浓度有良好的线性关系,检测限为0.6μM,识别迅速且荧光信号稳定。细胞实验表明BODIPY-BB细胞毒性低,且具有良好的线粒体靶向性,可应用于生物体内C1O-成像。随后基于硫代甲酰基对苯酚基团的保护机制,将识别基团更换为二甲氨基对硫代甲酰基苄醇,设计合成了探针BODIPY-DMTC,并通过核磁共振氢谱及高分辨质谱验证该探针的保护-脱保护识别机制。该探针显示出良好的水溶性以及“off-on”响应机制,可以专一性识别ClO-而不受其他活性氧活性氮分子干扰,并且荧光信号强度与ClO-浓度有良好的线性关系,检测限为95 nM,识别迅速且荧光信号稳定。细胞实验表明BODIPY-DMTC细胞毒性低,具有良好的线粒体靶向性。且探针响应灵敏,可应用于细胞内源性ClO-的检测及生物活体成像。因此该探针可以在细胞器水平或生物组织水平上识别研究ClO-的生理和病理过程及功能。过氧化亚硝酸盐是一种高能活性氧分子,与许多疾病的发病机制有关。本论文以二氰基亚甲基苯并吡喃为荧光基团,设计合成了一种近红外荧光探针DCM-PN,用于检测生物体内内源性过氧化亚硝酸盐浓度。该探针发射波长为650nm,处于近红外区域,具有极快的响应速度(5 S),极高的灵敏度(53 nM)以及良好的专一性,并将该探针可成功用于细胞成像和小鼠模型成像。因此该探针可成为研究过氧化亚硝酸盐在体内的生理作用和病理作用的有效工具。


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