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不同类型和不同分级的犬乳腺肿瘤组织中Wnt信号通路分子表达情况的研究

余芳  
【摘要】:乳腺肿瘤是母犬高发的肿瘤性疾病。研究表明,在人及动物乳腺癌的发生和发展过程中,Wnt信号通路的激活影响癌细胞的增殖、侵袭和转移。目前关于犬乳腺肿瘤Wnt信号通路的研究仅见β-连环蛋白、细胞周期素D1等少数几个因子的报道。本研究对犬乳腺肿瘤中Wnt信号通路分子的表达情况进行分析。本研究对106例犬乳腺肿瘤样本进行了组织病理学分类和分级评估,然后根据分类亚型和分级选取了35例乳腺肿瘤样本,利用RT2 Profiler PCR Array技术对Wnt信号通路的30个相关因子进行了转录表达检测。利用免疫组化染色检测了106例样本中p-连环蛋白和细胞周期素D1在乳腺肿瘤组织细胞中的亚细胞分布变化;利用免疫印迹法检测了15例样品中β-连环蛋白、LEF1、TCF7、Axin2和细胞周期素D1的蛋白表达水平。还针对31例样本的p-连环蛋白第二外显子是否突变进行了测序分析。病理分类和分级评估显示,106例乳腺肿瘤组织样品包括36例良性肿瘤(分为4个亚型)和70例恶性肿瘤(分为10个亚型)。恶性肿瘤中1级32例,Ⅱ级27例,Ⅲ级7例,肉瘤4例。Wnt信号通路的配体及拮抗分子(WNT5A、WNT3、DKK1、SFRP1)、受体(FZD3、FZD5、FZD7)、p-连环蛋白、下游转录因子(LEF1、TCF7)和目的基因(MMP7、细胞周期素D1)在不同病理学分级的乳腺肿瘤组织中的表达都有不同程度的升高。与正常乳腺组织相比,DKK1、SFRP1、FZD3、β-连环蛋白、LEF1在高恶性肿瘤中的表达,WNT3、WNT5A、FZD5在低恶性肿瘤中的表达,以及LEF1、MMP7在良性肿瘤中的表达均显著升高。WNT5A、DKK1、SFRP1、FZD3、β-连环蛋白、LEF1在癌和恶性肌上皮瘤(CMM)这一亚型中的表达显著高于正常乳腺组织。DKK1、SFRP1在CMM中的表达与其他亚型乳腺肿瘤相比有显著差异。所有乳腺肿瘤样品中p-连环蛋白在细胞膜上的表达较正常乳腺组织显并下降,而92.5%的样本中β-连环蛋白在细胞浆内积聚。细胞周期素D1在80%的乳腺肿瘤样本中的表达高于正常乳腺组织;同时其在恶性肿瘤组织中的表达显著高于良性肿瘤。免疫印迹检测显示,15例样本中5例高恶性肿瘤中p-连环蛋白、LEF1、TCF7、Axin2、细胞周期素D1的表达均比止常乳腺组织中的表达增多。此外,31例样本中仅有1例检测到β-连环蛋白第3外显子有点突变。上述研究表明,Wnt信号通路在犬乳腺肿瘤组织中呈现异常活化,从胞外配体信号、胞浆内信号传递因子至细胞核内靶基因的基因表达和蛋白表达方面均有表现。在mRNA表达水平异常的Wnt信号通路分子中,上调表达的DKK1分子有作为犬乳腺肿瘤分子诊断和靶向治疗的生物标记物的潜能。本研究也为犬乳腺肿瘤作为人乳腺癌研究模型提供了很好的数据支持。


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