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妥曲珠利微环境pH改良固体分散体体内外释药及机制研究

孙玮玮  
【摘要】:妥曲珠利(TOL)是一种三嗪酮类高效、广谱抗球虫药物,主要用于禽畜多种球虫病的防治,对体内不同发育阶段的球虫均有效。但TOL呈弱酸性,水溶性低,生物利用度差,严重影响了 TOL抗球虫潜能的发挥。如何利用药物制剂技术提高TOL的溶解度,及生物利用度,是一个值得深入研究的问题。固体分散体(SD)技术是一种提高难溶性药物水溶性、改善其生物利用度的新型制剂技术;往弱酸/弱碱性药物SD中添加碱化剂/酸化剂作为pH调节剂,制备成微环境pH改良固体分散体(pHM-SD),则可以进一步提高这些药物的水溶性。本研究探究了多种TOL的pHM-SD体内外释药性质及相关机制。碱化剂的加入显著提高了 pHM-SD中药物体外的水溶性及溶出度。碱化剂能够改善药物在SD中的微环境pH,与载体协同作用将药物晶体转变为无定形,并在SD内部与药物形成强烈的分子间相互作用(如氢键)。不同碱化剂制备的pHM-SD的释药性质不同,碱化剂的释放对药物的释放有直接的影响,主要体现在药物从pHM-SD中释放时,对药物过饱和形成速率以及药物释放程度两个方面的影响。9种碱化剂中有包括碳酸钠、精氨酸等7种碱化剂属于速释型碱化剂,碱化剂快速释放使得药物过饱和产生速率加快,药物析晶、沉淀,溶出度降低;但是速释型碱化剂-药物比例的增大不会抑制药物的释放,不存在碱化剂抑制现象。氢氧化钙及氧化镁两种缓释型碱化剂制备的pHM-SD药物过饱和产生速率慢,药物在一段时间内能够持久释放至完全;但是溶出过程中过多的缓释型的碱化剂颗粒会阻碍、抑制药物的释放,所以使用缓释型碱化剂需要考虑碱化剂与药物合适的比例。载体的种类对药物在SD中的物理化学性质、水溶性有重要影响。两种无定形聚合物HPMC及PVP在二元SD系统中就能够彻底改变药物的晶体状态;晶体聚合物PEG6000需要与碱化剂协同作用转变药物晶体为无定形。pHM-SD中药物体外释放速率也因载体种类不同而有明显差异。根据45种固体分散体的物理化学性质分析和体外水溶性检测结果,优化出缓释型碱化剂氢氧化钙与药物的最佳比例为1:8;体外评价最终筛选出4种pHM-SD(Ca(OH)2:TOL:PVPk30/PEG6000/HPMC=1:8:24,w:w:w;Ca(OH)2:TOL:PVPk30= 1:8:8,w:w:w)及1种二元SD制剂(TOL/PVPk30=1:3,w:w),总计5种最优SD组方;并进一步探究这5种SD中TOL体内释药性质及相关机制。药动学结果显示,二元SD由于载体的加入显著提高了 TOL在体内的生物利用度以及活性代谢产物的生成;碱化剂的加入改善了药物体内释放的微环境,相比二元SD又进一步改善了药物及代谢产物的生物利用度。不同载体制备的三元SD体内外药物释放密切相关,体外溶出速率越大,体内生物利用度越高。不同给药途径对微环境pH改良固体分散体药物的吸收、代谢有重要的影响;口 给药能够促进原型药物的吸收;活性代谢产物的产生不仅仅依赖于母药的吸收,皮下注射途径可以促进活性代谢产物的产生。从安全性及疗效的角度评价,口服给药最佳。通过药物代谢动力学、安全性及疗效评价结果,最终筛选出的最优口服制剂pHM-SDs(Ca(OH)2:TOL:PVPk30=1:8:8,w:w:w;Ca(OH)2:TOL:PVPk30=1:8:24,w:w:w)经济成本低,且与市场化的百球清(Baycox(?))相比,药物及活性代谢产物的生物利用度高,疗效好,安全性高,具有很好的临床应用前景。


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