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视黄酸在维持小鼠原始卵泡库稳定中的作用及机制研究

赵瑜  
【摘要】:大多数雌性哺乳动物出生前后会建立一个储备生殖细胞的原始卵泡库。原始卵泡库一旦形成,绝大多数的原始卵泡将处于静息状态以维持雌性哺乳动物的生殖年限。原始卵泡的不正常的激活将导致卵巢早衰等疾病最终导致雌性不育。许多研究表明视黄酸(retinoid acid,RA)在减数分裂启动和性别分化中起到重要的作用,但是RA在原始卵泡激活中的作用尚不清楚。本实验研究了 RA在原始卵泡激活中的作用及其分子机制。研究发现,RA合成酶以及受体在卵巢中的表达随着新生小鼠天数增加显著下降,这提示RA的活性与原始卵泡激活负相关。体外添加RA培养新生3天(3 dpp)小鼠卵巢的结果显示RA不能显著抑制原始卵泡的激活,但RA代谢酶的表达显著上升。所以本实验添加了 RA代谢酶的抑制剂Talarozole和RA共同培养新生卵巢,结果显示RA+Talarozole处理四天后,原始卵泡激活的数量显著降低。添加RA受体抑制剂AGN194301或者RA合成酶抑制剂DEAB后,小鼠卵巢生长卵泡的数量显著升高,原始卵泡数量降低。体内注射的结果也显示RA可以显著抑制原始卵泡的激活。这些结果表明RA可以维持原始卵泡库的稳定,防止卵泡的过度激活。有文献表明,在心肌细胞和角质细胞中RA可以抑制丝裂原活化蛋白激酶3/1(MAPK3/1)信号通路。因此本实验研究了 MAPK3/1对原始卵泡激活的影响以及RA与MAPK3/1信号通路之间的关系。结果显示,添加MAPK3/1抑制剂U0126培养3 dpp的小鼠卵巢可显著减少激活卵泡的数量。进一步研究发现U0126可以抑制前颗粒细胞中的mTORC1-KITL信号传导。随后本实验研究了新生小鼠卵巢中RA是否通过抑制MAPK3/1信号通路防止卵泡过度激活以及RA维持原始卵泡库稳定的分子机制。结果显示,RA不影响MAPK3/1的活性和KITL的分泌,表明RA不通过前颗粒细胞中的信号传导来维持原始卵泡库的稳定。最后,我们的研究结果显示RA可以抑制卵母细胞内p-Akt的表达,降低Foxo3的核输出率,表明RA可以通过抑制卵母细胞内的PI3K-Akt信号通路维持原始卵泡库的稳定。综上所述,RA通过抑制卵母细胞内PI3K-Akt信号通路来维持小鼠原始卵泡库的稳定,而MAPK3/1通过前颗粒细胞中的mTORC1-KITL信号传导参与调控原始卵泡的激活。这些发现为阐明原始卵泡激活的分子机理提供了新的科学依据。


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