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cDNA微阵列数据的非转化分析方法

张纪刚  
【摘要】:cDNA微阵列技术已经广泛应用于生物学与医学研究,成为生物学试验中的一种重要试验手段,与其相应的数据处理方法和检测差异表达基因的统计方法也在快速地完善。但cDNA微阵列数据中包含有许多的变异,在用于差异表达基因检测和其他统计分析前,必须将这些“噪音”剔除。背景校正、转换和数据标准化已经广泛地应用于cDNA微阵列数据分析中。目前,通用的数据处理方法是对数比转换法。在数据转换之后,通过标准化过程将不同信道的荧光信号校正到同一水平。但正如Huber等所指出的那样,它本身还存在着一些有待解决的缺陷,如在所检测的样品当中,其一些基因会出现弱表达,或是不表达。在这种情况下,经过背景校正后,这些基因的观测值可能会是负值。然而对于比值或是对数转换,负值是没有意义的;以及假设样品中,只有一小部分的基因发生了差异表达,同时发生差异表达的基因的上下调的比例要对称。这些缺陷会造成“噪音”效应估计有偏,从而影响了检测结果的可靠性。 本研究首先根据Rocke和Durbin提出的微阵列数据分析方法,提出一种基于方差比判别式的非转换方法,并结合试验中的各种影响因子对试验“噪音”的剔除效率进行了模拟研究,结果表明:(1)背景参数估计值(?)略微偏高,但相对偏差较低,可以很好地校正背景影响。(2)比例因子随机误的期望估计值E(e~η)基本上是无偏的,同时其相对偏差(RD)值均低于0.5%。(3)比例因子β_1在差异表达基因比例较小的情况下,受差异表达基因上下调比例的影响不大。这种方法克服了对数比转换的部分缺陷,但由于其对于试验的设计要求和基因结构的要求而造成适用性的降低。同时研究发现,对于差异表达基因比例较高(如30%),且上下调比例不平衡的微阵列数据,难以有效剔除试验中的“噪音”,因而其适用范围就受到了限制。 根据研究中所发现的问题,改进了标准化公式和判别式(为简便起见,这里称之为“非转换方法”)。利用一个t统计量作为判别式,使标准化参数参数估计中得到准确地剔除潜在差异表达基因,从而提高了标准化参数估计的准确性和精确性。通过模拟研究比较了非转换方法与对数比法在多种条件下剔除cDNA微阵列试验“噪音”功效和对检测差异表达基因的效率的影响,结果证明:这种非转换方法克服了对数比法的缺陷,可以更有效地剔除试验“噪音”,同时在检测差异表达基因的效率方面,非转换方法比常规的对数比法具有更好的稳健性和更高的检测功效,基因检出率和准确性大大提高,同时将错检率控制在预定水平之下(5%)。特别是当差异表达基因比例较高(30%),且上下调比例不平衡时,依然保持了其稳健性和有效性。本研究还利用ApoAl试验的芯片数据进行了效率验证,结果表明:相对于传统的对数转换方法,非转换方法能检测出更多的差异表达基因。 总的来看,非转换方法处理cDNA微阵列数据是行之有效的,并且克服了对数比法中存在的缺陷。因而可作为cDNA微阵列数据的主要方法之一。


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