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朊蛋白基因表达与传染性海绵状脑病发生发展关系的研究

宁章勇  
【摘要】:传染性海绵状脑病是一组人类和动物的神经退行性疾病,人们认为该病是由机体正常编码的朊蛋白基因表达的细胞型朊蛋白(PrP~C)转变为蛋白酶抗性的致病性朊蛋白(PrP~(SC))而导致。在疾病发生、发展过程中,PrP~(SC)作为模板诱导基础分子PrP~C发生构象的改变,导致PrP~C形成PrP~(SC)并在中枢神经系统聚集,引发动物的传染性海绵状脑病。因此,研究作为基础分子的细胞型朊蛋白的表达及其在TSE病理发生中的作用是研究动物传染性海绵状脑病的关键点,对探索动物传染性海绵状脑病的发生、发展具有重要的意义。目前,动物传染性海绵状脑病的研究主要依赖于实验动物和培养神经细胞两种模型。本研究针对这两种模型,从朊蛋白基因表达及其参与TSE发生、发展的角度,对野生型金黄地鼠中枢神经和外周组织朊蛋白基因的表达模式、发育相关的动态表达、处理重组朊蛋白脑内接种的影响和细胞型朊蛋白在培养SD大鼠神经源性细胞作用模型病理发生中的作用等方面进行了剖析,为探索动物传染性海绵状脑病发生的分子机理和朊蛋白与疾病发生、发展的关系提供了基础数据,研究内容如下: 1 为探索实验动物朊蛋白基因的表达模式和发育相关的动态表达,对不同年龄段的野生型金黄地鼠进行了中枢神经系统和外周器官朊蛋白基因表达的定量。结果显示:同一年龄点,朊蛋白基因在脑内各部位和淋巴系统内的表达量显著高于外周器官;随着年龄的变化,朊蛋白基因的表达呈现特定的时间相关性变化。朊蛋白基因表达的组织特异性和时间相关的动态变化将揭示朊蛋白与疾病发生的关系。 2 对重组牛朊蛋白进行了化学处理后脑内接种金黄地鼠,200天后对朊蛋白抗性进行了western-blotting检测,对脑组织朊蛋白基因的表达进行了分析。结果发现实验组和对照组朊蛋白基因表达无显著差异;对实验组和对照组脑部3个部位的westem-Blot检测发现蛋白量也无显著差异;采用蛋白酶消化后,无抗性蛋白出现。 3 利用物理和酶消化相结合的分离方法,结合药物选择和差速粘附等纯化手段,成功地对野生型SD大鼠大脑皮质神经元、大脑皮质星形胶质细胞和小脑颗粒神经元进行了体外的分离、培养和鉴定。为研究动物传染性海绵状脑病致病机理细胞模型的建立提供了良好的实验材料。 4 为研究动物传染性海绵状脑病中神经元退行性病变和胶质细胞增生的机理,按照体外模拟的原则,利用人工合成的PrP~(SC)类似物构建野生型SD大鼠神经源性细胞模型,对神经元和胶质细胞的存活率及基因相对表达进行了研究。结果发现,朊蛋白多肽在50μM浓度下,在间期作用时,可以引起大脑皮质神经元和小脑颗粒神经元的显著死亡,而胶质细胞增生明显。在此作用模型下,神经细胞的朊蛋白基因表达在特定的时间出现显著的下降,而星形胶质细胞朊蛋白的基因表达显著上升。结果提示,朊蛋白通过调节其基因的表达水平而对神经元产生毒性作用。


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