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共轭亚油酸对癌细胞COX-2和PPARγ表达及调控的研究

宋琳亮  
【摘要】:共轭亚油酸(Conjugated linolcic acid,CLA)是亚油酸(linoleic acid)的同分异构体,分子内的两个双键处于共轭的位置。自Pariza发现共轭亚油酸具有抗癌作用以来,大量研究发现共轭亚油酸具有众多的生理功能,包括对动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖、癌症以及免疫功能具有非常有益的作用。但是对于共轭亚油酸表现这些作用的机制目前还不十分清楚。本研究主要探讨共轭亚油酸对于COX-2和PPARγ表达的调控作用,以及对于相关信号分子的影响。 首先研究了共轭亚油酸的五种异构体对于三种细胞模型(肝癌细胞Be17402,胃癌细胞AGS,肠癌细胞Lovo)的细胞增殖作用,发现在这三种细胞模型条件下所有五种异构体都表现出细胞增殖抑制作用,且与细胞类型、CLA的浓度和异构体种类有关。并且采用Be17402为模型发现c9,t11-CLA和t10,c12-CLA长期处理可以导致细胞出现典型的细胞凋亡形态学和生物学特征,表明这两种异构体可以诱导细胞凋亡。 随后又实验探讨了共轭亚油酸(c9,t11-CLA和t10,c12-CLA)对于COX-2和PPARγ基因表达的调控。两种异构体都可以显著地降低COX-2 mRNA和蛋白水平以及PPARγ mRNA水平,但对于PPARγ蛋白水平的下调作用不显著。PPARγ的激活性配体罗格列酮和COX-2特异性抑制剂NS-398都可以抑制细胞增殖,并且抑制作用与浓度有正调控关系。但是同时进行罗格列酮和NS-398处理并不能增强对细胞增殖的抑制作用,表明激活PPARγ和抑制COX-2活性很可能是通过相同的下游途径发挥对细胞增殖的作用。罗格列酮可以下调COX-2蛋白水平,而PPARγ抑制性配体GW9662可以逆转c9,t11-CLA对于COX-2蛋白水平的下调作用,但是对于t10,c12-CLA的下调作用则没有影响,表明两种异构体很可能具有不同的作用机制。 最后进一步研究了共轭亚油酸对PPARγ和COX-2信号通路中一些信号分子水平的影响。c9,tll-CLA和t10,c12-CLA可以显著下调ERK的磷酸化水平,但不影响ERK的总水平。对于磷酸化和非磷酸化的p38 MAPK蛋白水平也无影响,但可以下调NF-kB和c-myc的蛋白水平。 研究表明,共轭亚油酸具有抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用,并且其中需要COX-2和PPARγ的参与,但是不同异构体的作用机制不尽相同,对于c9,tll-CLA来说PPARγ很可能是一个关键的调控点,但对于t10,c12-CLA而言则并不十分重要。并且,ERK、NF-kB和c-myc信号途径参与了共轭亚油酸的作用机制。


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