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MAOA内部多位点作用模式及DNA甲基化状态与精神障碍的相关性研究

张洁旭  
【摘要】:精神分裂症与重性抑郁障碍是最常见的重性精神疾患,两者人群总终生患病率约为2%,多于青壮年发病,严重威胁人类身心健康,给家庭和社会带来沉重负担。本工作拟从两方面对精神分裂症与重性抑郁障碍进行分析: 一、多年来的研究表明,精神分裂症与重性抑郁障碍是典型的多基因复杂性状疾病,遗传因素在其发病过程中占很大比例,精神分裂症遗传度可达81%,重性抑郁障碍可达66%,但关联分析和连锁分析均未能找到确切的致病基因。遗传分析中若孤立地研究某一个位点,很难得出满意的结果,这就需要在研究中分析多个基因或多个位点的联合作用。此外,这两种重性精神疾病发病假说涉及相似的神经递质通路,许多精神疾病易感基因也均对两种疾病的发生、发展有影响,但为何同一基因的多位点联合作用导致了不同的精神疾病的走向和转归?这就需要在研究中,通过分析基因内部多位点相互作用模式,探索不同疾病中多位点间作用的不同机制。另外,在本课题组前期工作中,以多巴胺代谢通路中的基因为研究对象,发现位于单胺氧化酶A (Monoamine Oxidase A, MAOA)基因内的一个单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)与性别的联合作用,可以提高偏执型精神分裂症的易感性。综合精神分裂症与重性抑郁障碍的遗传学特点和课题组前期研究成果,本论文第一部分从两个方面对偏执型精神分裂症与重性抑郁障碍进行论述:1)探索MAOA基因内部多位点联合作用在偏执型精神分裂症与重性抑郁障碍发生中的作用,2)分析不同疾病中,MAOA基因内部多位点联合作用的不同机制。 这部分工作中,我们在555名偏执型精神分裂症患者、512名重性抑郁障碍患者及567名对照中,筛查了MAOA基因中可能的功能性SNPs,受试者均为中国北方汉族人群。对于筛查到的多个易感SNPs,分析其相互作用模式,检测其对精神病性症状的影响,并使用Real-time PCR的方法检测其对基因表达的影响。结果发现,MAOA基因在中国北方汉族人群中,与偏执型精神分裂症和重性抑郁障碍均相关,并且首次发现MAOA基因在偏执型精神分裂症和重性抑郁障碍中可能存在不同的多位点作用模式:在偏执型精神分裂症中,主要是基因内部多位点的叠加作用;而在重性抑郁障碍中,主要是VNTR元件对下游SNPs的顺式调控作用,这些基因内部的相互作用均可影响mRNA的表达水平,且MAOA基因在两个性别中致病力不同。 二、在继续探索遗传因素对精神疾病发病的影响时,也应对环境因素进行分析,但环境因素如何影响体内分子及细胞的功能,并最终影响疾病的发展、转归的机制仍未知。表观遗传修饰改变为解释环境因素对基因功能的影响提供了一种途径,并且表观遗传修饰改变还能为解释大量精神病学关联研究的不一致性提供理论基础。已有研究表明,脑组织的表观遗传修饰变化可以影响很多神经发育过程。本部分工作中,我们在374例偏执型精神分裂症患者和288例对照中,以DNA甲基化为切入点,分析了MAOA基因启动子CpG岛甲基化状态与疾病易感性的关系。结果发现女性人群中,有14个CG二核苷酸甲基化状态在对照组与偏执型精神分裂症患者组间具有差异(global P=1.59E-63),在男性人群中,有13个CG二核苷酸甲基化状态具有差异(global P=9.52E-46)。 在第一部分工作中,我们不仅在遗传学分析上保证了结果的可重复性,而且在功能学水平上给予了证据支持,系统地分析了MAOA基因在重性精神疾病发病过程中的机制。在第二部分工作中,我们从DNA甲基化入手,通过对MAOA基因启动子的筛查,证实了其基因启动子不同甲基化水平与疾病易感性的相关性,为进一步研究偏执型精神分裂症的机制提供了新的思路。


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