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靶向攻击TLR2或CD19防治小鼠腹主动脉瘤

闫慧敏  
【摘要】:腹主动脉瘤是一种慢性炎症性血管疾病,主要表现为血管进行性的扩张,最终可能会导致破裂,同时具有非常高的死亡率和致残率。先天性免疫和获得性免疫反应都参与了动脉瘤的发生发展。我们最近发现,TLR2参与调节病原相关分子模式(PAMPs)或者损伤相关分子模式(DAMPs)造成的组织损伤修复过程。我们提出假说认为TLR2介导CaCl2诱导的腹主动脉瘤发生发展的过程,阻断TLR2活性可能能够阻止CaCl2损伤诱发的小鼠腹主动脉瘤的进行性发展。因此,我们采用TLR2中和型抗体功能性阻断TLR2,结果发现阻断TLR2活性不仅可以预防动脉瘤的进行性扩张,而且还能够有效逆转已经形成的腹主动脉瘤。我们又进一步利用TLR2基因敲除小鼠验证前期试验结果,明确TLR2在腹主动脉瘤发生发展过程中的重要作用。进一步探讨阻断TLR2产生对腹主动脉瘤预防和治疗作用的机制,我们发现这种作用可能与TLR2参与介导血管重构和炎症反应,同时诱导抑制性免疫微环境形成有关。阻断TLR2能够抑制血管组织局部Th1型细胞因子如IFN-γ,多种Th2型细胞因子如TGF-β1、IL-6、IL-10等分泌和表达,同时降低核因子Stat3的表达和活化。我们的研究还发现,阻断TLR2同时也特异性抑制其内源性配基HMGB1、HSP70、S100A8的表达及分泌。这些内源性配基在组织损伤发生后大量表达和释放,作为DAMPs分子发挥组织损伤修复的作用。组织损伤后DAMPs大量释放和持续存在将会导致急性炎症转而成为持续性的慢性炎症。TLR2中和型抗体正是功能性阻断多种内源性配基与受体的相互作用进而发挥抑制炎症以及改善血管重构的作用。我们的研究证实TLR2介导了腹主动脉瘤的发生发展,是开发治疗腹主动脉瘤药物的重要靶标。 最近的研究证实,人动脉瘤组织存在B细胞浸润和免疫球蛋白沉积。这些研究提示不仅细胞免疫,而且体液免疫也参与腹主动脉瘤的发生发展。B细胞表达多种TLRs,这些TLRs不仅可以介导B细胞抗体生成、细胞因子分泌的功能,而且可以上调增强B细胞效应的多种标志物活化。CD19是B细胞表面关键的跨膜信号传导分子,可以作为“调节器”参与调控B细胞体液免疫、自身免疫、以及细胞因子生成等多种信号途径。因此我们认为多种DAMPs分子作为内源性的损伤信号分子可能能够激活B细胞,从而诱导B细胞产生抗体、抗原呈递及分泌多种抑制性细胞因子等功能参与动脉瘤的发生发展。使用CD19中和型抗体可能能够干扰B细胞的活化,最终抑制动脉瘤的发生发展。我们研究证实预防性使用CD19抗体确实可以阻止动脉瘤的进行性发展。CD19抗体抑制腹主动脉瘤进行性发展的作用机制可能是通过改变B细胞的信号传导、干扰B细胞的功能,产生调节血管重构、抑制多种DAMPs的表达和释放等作用,从而抑制CD19+细胞的浸润以及后续多种细胞因子的释放。我们的研究结果提示,CD19可能是预防和治疗腹主动脉瘤新的药物作用靶点。


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