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低剂量棉酚和甾体激素联合用药抗男性生育协同作用分析及对精原干细胞微环境的影响

常青  
【摘要】:在抗生育研究中,开发出有效、安全和可逆的男性避孕药是该领域的研究重点。除了发现新的抗生育药物外,联合使用不同机理的抗生育药物也是男性抗生育研究的方向之一。我室经多年研究发现,低剂量棉酚和甾体激素联合用药(简称棉甾联合用药)可基本满足了起效快、副作用低和生殖能力可逆性恢复的要求,具有推广价值。与单独使用棉酚和甾体激素相比,棉甾联合用药起效更快,两者在抗生育效果方面具有协同作用,但是尚不明确两者发挥协同作用位点。此外,我室前期的研究显示,棉甾联合用药可以诱导精母细胞凋亡,尚不清楚生精上皮中其他细胞是否发生改变,尤其是精子发生最初级的精原细胞是否受到联合用药的影响及相关的分子机理如何,尚待进一步研究。 本实验采用大鼠喂服棉酚和甾体激素联合用药方式(棉酚12.5mg/(kg·d)+去氧孕烯125μg/(kg·d)+炔雌醇25μg/(kg·d)+十一酸睾丸酮100mg/(kg·d)),与单独喂服相同剂量的棉酚或甾体激素的大鼠及喂服载体溶剂的大鼠相对照,用药后4、6和8周取睾丸和附睾组织,使用形态学和体视学方法,研究棉甾联合用药后大鼠睾丸精子发生状态、精子活力、组织的改变和各级生精细胞数量的变化,以确定棉甾联合用药对精子发生的抑制程度、精子活动度、组织结构和生精上皮细胞群的改变,并用药物协同作用分析方法,发现棉酚和甾体激素协同作用的环节。其中的一个重点是判断精原细胞数量变化,以明确精原细胞(包括其中的精原干细胞)是否受棉甾联合用药的影响,并应用免疫组化、Real-time PCR和Western blot技术,揭示精原干细胞微环境(Niche)因子胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、Ets相关分子(ERM)和干细胞因子(SCF)的表达变化,寻找联合用药对精原细胞的作用分子。 研究结果显示,棉甾联合用药可有效地抑制精子发生,减少附睾成熟精子的数量和活动度。在抑制精子发生、睾丸组织学和生精上皮细胞群变化方面,未观察到低剂量棉酚和甾体激素具有协同作用,在减少附睾成熟精子数量和降低精子活动度方面,两者具有协同作用。棉甾联合用药后,生精上皮中非B型精原细胞(包括精原干细胞、A型和In型精原细胞)、StageⅧ-ⅩⅥ粗线期和双线期精母细胞以及球形精子细胞数量明显减少;B型精原细胞、前细线期精母细胞、细线期和偶线期精母细胞以及StageⅠ-Ⅶ粗线期精母细胞数量未见明显变化。在三个精原干细胞微环境因子中,GDNF表达明显下调,ERM和SCF的表达未见明显的变化。 总之,联合用药中的低剂量棉酚和甾体激素具有各自的作用位点,甾体激素主要作用于睾丸抑制精子发生,棉酚主要作用于成熟精子细胞或附睾,两者在降低附睾精子数量和活动度方面具有协同作用。棉甾联合用药中甾体激素成分可以影响生精上皮中非B型精原细胞(包括精原干细胞、A型和In型精原细胞),使其数量减少;同时发现GDNF的表达下调,提示精原干细胞微环境发生改变,精原干细胞的自我增殖减慢。SCF分子的表达没有明显变化,提示精原干细胞的分化可能不受影响。


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