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高尔基体蛋白73(GP73)在肝癌患者血清及组织中的表达及其意义

孙永亮  
【摘要】:研究背景 我国是乙型肝炎大国,由乙肝进展所致的肝硬化和肝细胞肝癌已给我国医疗资源带来了沉重的负担。肝癌及其术后复发的早期诊断和治疗是提高存活率、改善预后的重要环节。现有的肝细胞肝癌(HCC)的血清标记物主要为甲胎蛋白(AFP),但其敏感性不甚满意,虽报道不一(39-65%),但平均在50%左右,部分早期肝癌患者事实上还是无法得到早期诊断及治疗。新近的蛋白组学研究获得的高尔基体蛋白73(GP73)将可能成为更好的诊断肝癌尤其是早期肝癌的血清标志物。由北京协和医院肝脏外科为主完成的大样本、多中心的患者血清GP73 (sGP73)测定的临床研究,首次在国内外初步揭示了GP73在以乙肝为基础的HCC患者中的高敏感性和特异性。 然而,现有的研究多数停留在GP73作为肝癌血清标志物的可行性研究方面,此外,针对GP73在机体各组织器官中的表达情况,仅有少数关于单纯肝癌组织中的研究报道,且多局限于免疫组化水平。而肝癌组织、对应癌旁组织及正常肝组织中GP73在蛋白及mRNA水平上的表达情况及其与临床病理、患者预后等方面的联系尚未见报道。GP73在肝癌发生发展中的作用机制及其与肝癌的因果关系等方面尚未阐明。目的 本研究旨在观察GP73蛋白及mRNA水平上在组织中表达情况,同时对比检测相应患者血清GP73水平,并分析其与临床病理多项指标的关系,及其与肝癌的生长、侵袭及复发的潜在相关性,从而进一步阐明GP73在肝癌发生发展中的作用机制,为提供可能的抑制肝癌生长的新途径及探索新的治疗靶点打下基础。研究方法 收集36例临床手术切除的肝癌组织、癌旁组织及14例手术切除的血管瘤旁正常肝脏组织,采用Western Blot方法和qRT-PCR方法检测上述组织中GP73蛋白及mRNA表达水平。结合临床病案记录,观察GP73表达水平与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤分化程度、血管侵犯、复发状态和生存时间等临床病理资料间的关系。 研究结果 与我们前期大样本多中心研究结果相似,肝癌组患者sGP73显著高于对照组[10.2 (4.8-18.4) RU vs.1.1 (0.7-1.4) RU,P0.001]。肝癌组织中的GP73蛋白表达[11.0(7.5-15.5)RU]显著高于癌旁[3.9(2.5-6.6)RU,P0.001]及正常肝组织[1.5(1.1-2.4)RU,P0.001]。同样,肝癌组织中的GP73 mRNA表达[3.3(1.6-5.2)RU]亦显著高于癌旁[1.8 (1.0-2.9) RU,P0.01]及正常肝组织[1.1(0.7-1.4)RU,P0.001]。但斯皮尔曼相关系数分析提示肝癌组织中GP73表达在蛋白及mRNA两者间无正相关(r=0.225;P=0.188),组织中GP73蛋白表达与sGP73亦无正相关(r=0.141; P=0.413)。GP73蛋白在肝癌组织中的表达水平与肿瘤大小[直径3cm vs.直径3cm:12.3(9.3-16.5)RU vs.7.6 (5.0-12.4) RU,P0.05]、血管侵犯[侵犯血管VS.未侵犯血管:16.2(11.2-21.5)RU vs.9.9 (6.8-13.4) RU, P0.05]及肿瘤分化相关。中分化肝癌GP73蛋白显著高于高分化肝癌[13.5 (10.0-18.5) RU vs.9.7 (7.6-12.5) RU, P0.05]。但是,低分化肝癌GP73蛋白却低于中分化肝癌[5.4 (3.7-9.6) RU vs.13.5 (10.0-18.5) RU, P0.05],亦显著低于高分化肝癌[5.4 (3.7-9.6) RU vs.9.7 (7.6-12.5) RU, P0.05]。组织中GP73蛋白表达水平与其它临床病理指标如年龄、性别、肝功能、肿瘤数目、AFP水平、复发与否等无关,而GP73 mRNA及sGP73水平与各项临床病理指标均无相关性。双变量相关分析显示肝癌中GP73蛋白、mRNA及sGP73表达水平均与患者生存预后无相关性。 结论 肝癌组织中GP73蛋白及mRNA表达均显著高于对应的癌旁组织及正常肝组织,其表达水平与肿瘤大小、血管侵犯及肿瘤分化等代表肿瘤侵袭力的指标相关,与患者总体生存预后无关。基于肝癌组织中GP73的高表达,我们推测未来针对GP73表达调控的研究将为HCC提供新的治疗靶点,并为我们了解其与肝癌的生长、侵袭及复发的潜在相关性,阐明GP73在肝癌发生发展中的作用机制及其与肝癌的因果关系打下基础。


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