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中国HIV感染长期不进展者与典型进展者遗传、免疫及HIV变异特点研究

吴鹏  
【摘要】:[目的]:通过对中国人群HIV感染后出现的长期不进展者(LTNP)和典型进展者(TP)的遗传背景,机体对HIV免疫应答水平及两组人群体内HIV毒株基因变异等多方面进行综合研究,探讨两组人群的流行病学特点,影响HIV感染疾病进展和病毒控制的因素。 [方法]:本研究共选取39例受试者,并按照其疾病进展状态分为两组:将同HIV感染高发区、同一时间段内、经血液途径感染的21例长期不进展患者作为主要研究对象,18例经血液途径感染,在年龄、性别、感染时间等方面与之匹配的典型进展者作为对照。对两组研究对象的HLA型别进行PCR-SBT检测,利用流式细胞术进行外周血淋巴细胞亚群检测,利用假病毒方法检测血浆中和抗体水平,以及采用RT-PCR扩增病毒gag.env V3-V4及pol基因片段,纯化PCR产物后测序,从病毒亚型,选择压力,糖基化位点,病毒嗜性,CTL抗原表位变异等角度分析研究对象体内HIV基因的变异特点。 [结果]:入组时LTNP组平均感染时间为16±1.4年,显著长于TP组的8±2.2年(PO.001)。LTNP组平均病毒载量为2.76±0.93(10g copies/ml),显著低于TP组的4.65±1.06(1og copies/ml)(PO.001),而LTNP组的NK细胞,CD4+T细胞计数分别为156±104/μl,544±1 58/μl显著高于TP组的78±43/μl,80±124/μl(NK:P=0.004, CD4+T:P0.001);LTNP组的纯真CD4+T细胞及记忆CD4+T细胞计数分别为254±98/μl,291±99/μl,显著高于TP组的31±74/μl,42±53/μl(纯真CD4+T:P0.001,记忆CD4+T:P0.001)。LTNP组CD8+T细胞表达CD38+的比例为52.4±12.8%,显著低于TP组的83.1±14.7%(P0.001)。相关性显示,CD4+T细胞计数与病毒载量(r=-0.55,P0.001)呈显著负相关,CD4+T细胞计数与CD8+T细胞的CD38+表达比例也呈显著负相关(r=-0.667,P0.001)。遗传背景方面,HLA-I类分子A*30与B*57在LTNP组的表达频率分别为23.8%,8.3%,均显著高于TP组的4.3%,0(A*30:P=0.01,B*57:P=O.033);HLA-Ⅱ类分子DRBl*15在LTNP组的表达频率为10.5%,显著低于TP组的33.3%(P=0.046)。在中和抗体方面,LTNP组对B16,SF162毒株达到有效抑制率的比例分别为23.8%,66.7%,显著高于TP组的0,16.7%(B16:P=0.009,SF162:P=0.001),而uNP组的B细胞计数为174±48/μl,显著高于TP组的92±68/μl(P=0.001)。本研究所有研究对象体内毒株均为B'亚型并且以CCR5嗜性为主,env区V3-V4为基因距离最大的区段,年平均变异率LTNP组小于或类似于TP组,且V4区在LTNP组无明显选择压力,而TP组则存在正向选择压力;糖基化位点丢失率在LTNP组有高于TP组的趋势,但未达到显著差异;本研究中所有毒株顶端4肽的组成主要为GPGR,GPGQ,GQGR,TP组以典型欧美B亚型顶端4肽GPGR为主(53.3%),而LTNP组则以泰国B'亚型GPGQ为主(53.3%),但两组在构成比上未达到显著性差异;共发现19种表位突变,但突变率在两组研究对象中没有显著性差异。 [结论]:NK细胞计数的减少,纯真与记忆CD4+T细胞计数减少以及异常增高的CD8+T细胞激活水平可能是引起HIV/AIDS疾病进展的原因。中和抗体应答宽度可能延缓病情进展,B细胞数量的差异可能是导致中和抗体应答宽度不同的原因之一。HLA-DRB1*15可能促进AIDS疾病进展,而HLA-B*57在我国HIV感染人群中同样具有保护作用,HLA-A*30也可能具有延缓疾病进程的作用,但尚需进一步扩大样本量进行研究。以河南地区为主经血液途径HIV感染者体内,毒株以B'亚型为主要流行株,且大部分为CCR5嗜性。LTNP组与TP组在V4区受到不同的选择压力,V4区生物学功能的进一步研究有可能揭示这一差异在两组人群疾病进展中的作用。


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