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CYP2D6基因多态性与个体化术后镇痛的临床研究

汤义  
【摘要】:背景:良好的术后镇痛是减少病人痛苦,保证其顺利康复的条件。目前病人自控镇痛(patient controlled analgesia, PCA)技术对多数病人均有较好的术后镇痛效果,是个体化术后镇痛的最佳选择。尽管如此,临床上因个体间遗传因素对药物代谢和疗效的影响,有时并不能得到预期的镇痛效果。药物代谢酶基因CYP2D6的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)可影响很多镇痛药的疗效,特别是在曲马多的术后镇痛中,其多态性对镇痛效果有显著的影响。因曲马多在临床上应用广泛,其个体间镇痛效果的差异已引起很多学者的关注,但目前国内外相关研究主要涉及CYP2D6部分外显子SNPs,尚无对该基因效应系统的研究报道。对一些基因的研究表明内含子多态性会影响其产物的活性,我们推测除CYP2D6的外显子SNPs外,其内含子SNPs也对曲马多的术后镇痛效果有显著的相关性,它们可与环境因素一起导致术后PCA效果的差异性。为了验证这一假设,本研究以我国北方汉族手术病人为研究对象,分析该基因常见SNPs及其单体型的分布特点,并探讨它们和相关外部环境变量对术后曲马多镇痛效果的影响。 方法:采用随机抽样调查的方法,募集2009年11月至2010年8月间我院行择期上腹部手术的患者245名(18-60岁),ASAI-Ⅱ级,主要入选标准为北方汉族人群。48例患者因采血失败、术后进入ICU或镇痛泵机械故障以及剧烈头晕恶心等原因中途退出试验。术后行曲马多PCA镇痛,并分别于术后即刻、2、4、6、12、24和48小时进行疼痛和相关副作用评估。进而分析CYP2D6的SNPs和单体型分布以及相关环境因素对镇痛的影响。主要终点指标为VAS评分和曲马多用量;次要指标为镇静程度、恶心呕吐及满意度。 结果:以PCA后2、4、6、12和24小时的用药量进行系统聚类分析,得到2个不同的组别(n=133和n=34)。年龄、手术时间和吸烟这三个环境变量在两组中有极显著的统计学差异(P≤0.005)。另外,检测到CYP2D6的15个常见的SNPs位点(基因型频率大于4%),其中SNP2、SNP5、SNP6和SNP7形成一个单倍域,两种单体型GTGA和CCCC的频率分别为79.3%和17.7%。SNP1和两种单体型对曲马多术后镇痛效果均有显著的统计学意义(P≤0.0216)。 一元Logistic回归分析表明,年龄、手术时间、吸烟、SNP1、SNP2以及SNP1与吸烟和年龄的交互作用均有显著的统计学意义(P≤0.022),对模型整体性分析表明,其分类结果在分析样本与检验样本中均有显著的统计学差异(P0.05),其中检验样本有86.7%的个体得到正确的预测。 结论:年龄、手术时间、吸烟、SNP1、SNP2(SNP5,SNP6和SNP7)对术后PCA镇痛的效果具有极显著的相关性。在交互作用中,SNP1和吸烟、SNP1和年龄以及SNP1和SNP2等对镇痛效果也具有明显相关性。用这些变量所建立的二元Logistic回归模型能很好地预测病人术后的曲马多镇痛状态。另外,更完善的个体化术后镇痛尚需考虑其它遗传因素,包括受体/靶标及药物转运蛋白的多态性等,需要将来更深入地研究。


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