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MYCL1基因遗传变异与小细胞肺癌易感性和预后的研究

熊芳  
【摘要】:背景和目的:nicroRNA (miRNA)参与细胞增殖、分化、凋亡等,在肿瘤的发生发展中起重要作用。位于miRNA靶基因3’非翻译区的单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism, SNP)可能改变靶基因与niRNA的结合而影响基因表达,从而与个体的肿瘤易感性和预后相关。本研究筛查小细胞肺癌中表达失调基因的3'非翻译区遗传变异并探讨其与小细胞肺癌发生发展的关系。 方法:通过数据库挖掘寻找位于小细胞肺癌表达失调基因3'非翻译区有潜在功能的遗传变异。病例-对照研究包括666例小细胞肺癌病人和758例年龄和性别匹配的正常对照。采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性方法分析基因型。以logistic回归模型计算各基因型的比值比(odds ratios, ORs)及其95%可信区间(confidence intervals, CIs)以表示相对危险度。用多变量Cox回归模型分析MYCL1基因的两个SNP (rs3134615和rs3134613)对经铂类药化疗的239例小细胞肺癌病人预后的影响。用双荧光素酶报告基因实验等一系列生物化学和分子生物学实验,研究遗传变异的生物学功能。用实时定量PCR检测MYCL1 mRNA表达量。 结果:数据库挖掘发现在小细胞肺癌表达失调基因中有2个可能影响miRNA功能的遗传变异,即rs3134615 (MYCL1 3'UTR GT)和rs2291854 (ASCL1 3'UTR CT)。病例-对照分析表明,rs3134615T等位基因与小细胞肺癌发病风险增高相关,携带至少一个T等位基因者发生小细胞肺癌的OR为1.87(95%CI=1.26-2.77;P=0.002),并与吸烟有相乘的联合作用。rs2291854 SNP与小细胞肺癌易感性无显著相关(OR=1.26,95% CI=0.96-1.64;P=0.096),但分层分析显示该变异在男性实验对象中与小细胞肺癌发病风险相关,OR(95%CI)为1.40(1.03-1.91)。小细胞肺癌预后分析表明,rs3134615与小细胞肺癌病人生存无关,但该基因的另一SNP(rs3134613)与小细胞肺癌病人生存相关。rs3134613GG和GT基因型比TT基因型的中位生存时间长[22月(95%CI=19-25)和19月(95%CI=16-22)比16月(95%CI=11-21),P=0.002和P=0.047]。Cox模型分析结果表明,与TT基因型比较GT和GG基因型的死亡风险分别是0.61(95%CI=0.42-0.90,P=0.012)和0.44(95%CI=0.29-0.69,P0.001);rs3134613是小细胞肺癌预后的独立因素。功能实验提示MYCL1是hsa-miR-1827的靶基因,hsa-miR-1827抑制含rs3134615G的MYCL1转录本的作用强于含rs3134615T的MYCL1转录本。 结论:MYCL1基因遗传变异和小细胞肺癌的易感性和预后相关,可能和SNP影响了hsa-miR-1827对其转录后mRNA水平的调控有关。


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