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药物对病毒性心肌炎小鼠模型的影响

关键  
【摘要】:目的探讨阿托伐他汀对病毒性心肌炎的心肌保护作用及机制。 方法以柯萨奇病毒B3m(CVB3m)诱导的病毒性心肌炎Balb/c小鼠模型为研究对象。143只小鼠随机分为正常组(n=18),病毒组(n=60),阿托伐他汀对照组(n=15),阿托伐他汀治疗组(n=50)。正常组组和阿托伐他汀对照组腹腔无菌注射不含病毒的Eagel's培养液0.3ml。病毒组与阿托伐他汀治疗组腹腔单次接种0.3ml X 3×103 PFU/mL CVB3m。阿托伐他汀治疗组给予阿托伐他汀每天10mg/kg/d,病毒组给予等体积饮用水,分别以灌胃器给药,连续用药2周。用药后3、7、10、14、21、30天,检测超声心动图、苏木素-伊红染色(HE, hematoxylin-eosine)观察心肌组织炎症浸润程度,电镜观察心肌心肌细胞及各种细胞器的变化。western blot及逆转录酶PCR (reverse transcriptase-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR)方法检测心肌Fas蛋白及mRNA表达水平,TUNEL法(terminal-deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP nick end labeling,脱氧核苷酸末端转移酶介导的dUTP末端缺口标记法)检测心肌细胞凋亡情况,酶联免疫吸附测定(ELISA, enzyme linked immunosorbent assay)方法检测血清心肌肌钙蛋白I (cardiac troponinl,cTnI)水平。 结果发现病毒性心肌炎小鼠攻毒后第3天开始出现症状,饮水进食减少,体重减轻。随后症状逐渐加重,第4天出现死亡;7-14天为死亡高峰。病毒组小鼠心脏超声提示射血分数在第7天开始出现异常下降,光镜与电镜可以观察到明显的病理改变。TUNEL法检测发现凋亡细胞增多,心肌炎小鼠血清cTnI增高。阿托伐他汀干预后显著提高病毒性心肌炎小鼠生存率(病毒组:治疗组为59.2%:87%,P=0.008)。阿托伐他汀治疗组可以改善小鼠心脏射血分数(病毒组比治疗组:第7天:69.82%:78.99%P0.01;第14天:74.85%:83.50%P0.01;第21天:70.78%:82.32%P0.01;第30天:76.47%:82.69% P0.01)。阿托伐他汀治疗组较病毒组可以明显减轻心肌组织炎症浸润,心肌病理组织学积分在第10,14,21,30天阿托伐他汀治疗组较病毒组减少。阿托伐他汀治疗组较病毒组显著降低各个时间点血清cTnI水平(病毒组:阿托伐他汀治疗组第7天:3.62:1.65 P=0.042;第10天7.03:2.83 P0.01;第14天6.30:2.20 P=0.034;第21天2.73:0.63P=0.007)。在阿托伐他汀治疗组Fas蛋白及mRNA表达减少,细胞凋亡率也明显减少(病毒组:阿托伐他汀治疗组第14天12.36:4.82 P=0.006;第21天4.33:1.37P=0.019)。 结论:阿托伐他汀能明显降低病毒性心肌炎的死亡率。减少病毒性心肌炎中心肌细胞的损害,减轻组织的病理改变,提高心脏射血功能,促进病情缓解。其机制可能通过下调Fas转录及分子表达抑制心肌细胞凋亡有关。因此,阿托伐他汀对病毒性心肌炎小鼠有明显的心肌保护作用。病毒性心肌炎小鼠可以从阿托伐他汀的治疗中获益。 目的:强的松是广泛用于临床的一种糖皮质激素药物。本研究拟探讨强的松对Balb/c小鼠病毒性心肌炎的保护作用和机制,以及不同用药时间之间的差别。 方法:以柯萨奇病毒B3诱导的病毒性心肌炎Balb/c小鼠模型为研究对象。303只小鼠随机分为正常组(n=18),强的松对照组(n=15),病毒组(n=60),强的松早期治疗组(n=50),强的松晚期治疗组(n=30),维生素C治疗组(n=50),强的松早期+维生素C治疗组(n=50),强的松晚期+维生素C治疗组(n=30)。强的松治疗组给予强的松每天lmg/kg,早期治疗组为攻毒后第三天用药,晚期治疗组为攻毒后第10天给药;未治疗组给予等体积饮用水,分别以灌胃器给药,连续用药2周。未攻毒同周龄Balb/c小鼠为正常对照组,未攻毒给予强的松每天1mg/kg为强的松药物对照组。用药后3、7、10、14、21、30天,检测超声心动图、HE染色观察心肌组织炎症浸润程度,电镜观察心肌胶原纤维、心肌细胞及各种细胞器的变化。western blot及RT-PCR方法检测心肌Fas蛋白及mRNA表达水平,TUNEL法检测心肌细胞凋亡情况,ELISA方法检测血清cTnI水平。 结果:发现病毒性心肌炎小鼠攻毒后第3天开始出现症状,饮水进食减少,体重减轻。随后症状逐渐加重,第4天出现死亡;7-14天为死亡高峰。病毒组小鼠心脏超声提示心脏射血分数在第7天开始出现异常下降,光镜与电镜可以观察到明显的病理改变。TUNEL法检测发现凋亡细胞增多,心肌炎小鼠血清cTnI增高。强的松干预后显著提高病毒性心肌炎小鼠生存率(病毒组59.2%;强的松早期+维生素C治疗组81.8% P=0.028),维生素C治疗组生存率为71.9%,未见显著性差异。病毒组小鼠心脏射血分数第7天时早期强的松+维生素C组EF显著升高(P=0.038),第21天时与病毒组比较,早期强的松治疗组,早期强的松+维生素C组心脏射血分数显著升高(P=0.005;0.008),第30天时与病毒组比较,早期强的松治疗组射血分数显著升高(P=0.048)。收缩末期直径及容积第21天时与病毒组比较,早期强的松治疗组,早期强的松+维生素C组,晚期强的松+维生素C组的收缩末期直径明显减少(P=0.036;0.003;0.029)。强的松各治疗组较病毒组可以减轻心肌组织炎症浸润。与病毒性组比较,在第10天强的松早期治疗组、维生素治疗组与早期强的松+维生素C组cTnI明显减低(P0.01;P=0.48;P0.01),第14天时间点上强的松早期治疗组与早期强的松+维生素C组cTnI明显减低(P=0.015;0.013),第21天时间点上强的松早期治疗组与早期强的松+维生素C组cTnI明显减低(P=0.043;0.032)。与维生素C治疗组比较,在第10天强的松早期治疗组与早期强的松+维生素C组cTnI明显减低(P=0.009;0.005)。细胞凋亡率与病毒性组比较在第7天强的松早期治疗组与早期强的松+维生素C组凋亡指数分明显减低(P0.01;P0.01),第21天时间点上强的松早期治疗组与早期强的松+维生素C组,强的松晚期治疗组与晚期强的松+维生素C组的凋亡指数明显减低(P=0.029;P=0.022;P0.01;P0.01),第30天时间点上强的松早期治疗组与早期强的松+维生素C组,强的松晚期治疗组与晚期强的松+维生素C组的凋亡指数明显减低(P0.01;0.0111;0.0161;0.0117)。在强的松+维生素C治疗组Fas蛋白及mRNA表达减少。 结论:强的松与维生素C联用可改善病毒性心肌炎小鼠生存率,提高心功能及改善组织病理学表现,其机制可能通过下调Fas转录及分子表达抑制心肌细胞凋亡有关。表明强的松与维生素C联用对病毒性心肌炎小鼠有明显的心肌保护作用。在病毒性心肌炎小鼠可以从强的松的治疗中获益,第三天应用效果较第十天应用效果好。


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