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药物代谢、转运相关基因单核苷酸多态性与初治急性髓系白血病治疗结局的关系的研究

王娜  
【摘要】:[目的] 1.研究药物代谢、药物转运酶及相关基因的单核苷酸多态性(SNP)基因型在初治急性髓系白血病(AML)患者中的分布。 2.分析初治AML患者中每个SNP位点基因型在诱导缓解、难治、复发和生存等预后中的差别。 3.筛选出与初治AML患者诱导达到完全缓解(CR)、难治、复发和生存等预后密切相关的SNP位点及相关因素。 [方法] 收集初治急性髓系白血病患者标本共计113例,采用SNP分型系统对药物代谢酶相关基因(CYP2D6, CYP1A1,CYP2C19,CYP3A5,POR,NAT2,UGT1A1, DPYD,GSTA1,GSTO1,GSTO2,GSTP1)和药物转运酶(ABCB1,SLC22A1)共14个基因的SNP进行基因分型。统计AML患者SNP位点基因型和等位基因的发生频率,采用逻辑回归分析SNP位点基因型间患者诱导治疗达到CR,难治白血病发生及AML复发的独立影响因素。应用Kaplan-Meier进行生存分析,组间比较应用Log-Rank。生存预后的危险因素分析应用COX比例风险模型。 [结果] 1.除CYP2D6基因SNP的频率分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律外,其余基因SNP位点均符合该平衡定律。 2. CYP2D6,GSTO2和NAT2的SNP位点是影响第一疗程诱导达到完全缓解的独立影响因素。有利因素包括具有NAT2纯合子AA或杂合子AG (RR=2.73,P=0.039)和GSTO2杂合子TC(RR=3.55,P=0.006)。不利因素为具有CYP2D6杂合子AG(RR=0.31,P=0.03)。 3.CYP3A5和POR的SNP位点,染色体核型和第一次化疗诱导治疗情况均为两疗程内达到诱导缓解的独立影响因素。有利因素包括具有POR杂合子CT(RR=13.38,P=0.006);第一次诱导化疗应用三联化疗方案(RR=8.78,P=0.006);不利因素包括具有CYP3A5纯合子AA(RR=0.067,P=0.012)和高危核型(RR=0.031,P=0.004)。 4. ABCB1的SNP位点和年龄是影响难治和复发的重要因素。ABCB1的纯合子TT是减少难治(RR=0.079,P=0.027)和复发(RR=0.077,P=0.025)发生的独立性保护因素。年龄超过40岁能增加难治性白血病的发生风险(RR=3.41,P=0.027),但是与复发无相关性。 5. POR、GSTP1及CYP3A5的SNP位点,吸烟史,染色体核型,性别和造血干细胞移植的应用是影响生存预后的重要因素。总体生存预后较差的独立危险因素包括具有吸烟史(RR=2.50,P=0.018)与具有PORTT纯合子(RR=2.62,P=0.049)。无病生存预后较差的独立危险因素包括具有GSTP1的纯合子GG(RR=11.50, P=0.006); CYP3A5的纯合子AA(RR=3.05, P=0.011),高危核型(RR=9.41,P=0.001)和男性患者(RR=2.50,P=0.019)。患者行造血干细胞移植为总体生存(RR=0.24,P=0.018)和无病生存(RR=0.11,P=0.000)预后较好的保护性因素。 6. NAT2、CYP3A5及ABCB1的SNP位点,年龄和染色体核型是影响化疗生存预后的重要因素。NAT2纯合子AA或杂合子AG是影响化疗总体生存的独立保护性因素(RR=0.34,P=0.043)。化疗无病生存预后较差的独立危险因素包括CYP3A5纯合子AA基因型(RR=2.74,P=0.022),年龄超过40岁(RR=2.61,P-0.006)及高危核型(RR=6.17,P=0.007);预后较好的保护性因素包括ABCB1纯合子TT基因型(RR=0.19,P=0.031),NAT2的纯合子AA或杂合子AG基因型(RR=0.45,P=0.048)。 7.未发现CYPlA1, CYP2C19,UGTIAI,DPYD,GSTA,GSTO1,SLC22A1共7个位点与初治AML的诱导缓解,难治,复发及预后等结局存在相关性。 [结论] CYP2D6,GSTO2,NAT2,CYP3A5,POR,ABCB1, GSTP1等7个位点与初治AML的缓解,难治,复发及预后相关。影响诱导达到完全缓解的独立因素包括CYP2D6,GSTO2,NAT2,CYP3A5和POR的SNP位点,染色体核型和第一次诱导治疗方案。难治性白血病发生的独立影响因素为年龄和ABCB1的SNP位点;白血病复发发生的独立危险因素为ABCB1 SNP位点。POR、GSTP1及CYP3A5的SNP位点,吸烟史,染色体核型,性别和造血干细胞移植的应用是影响生存预后的重要因素。NAT2、CYP3A5及ABCB1的SNP位点,年龄和染色体核型是影响化疗生存预后的重要因素。根据上述SNP位点能够对初治AML患者诱导缓解、复发、难治及生存做出预测,以期望筛选出高危人群,进行高强度化疗或尽早行干细胞移植,能够为白血病耐药机制研究,临床疗效预测及个体化治疗等方面提供新的思路。


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