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Ⅰ型细胞膜钙离子转运酶的基因变异与高血压患者降压疗效及脑卒中发生风险的关系

王新国  
【摘要】:第一部分脑卒中的环境和遗传保护因素研究高密度脂蛋白胆固醇和Ⅰ型细胞膜钙离子转运酶基因变异与脑卒中的关系 背景和目的 脑卒中是中国人群中的首位致残和致死病因,而脑出血的发生在中国人群明显高于西方人群。脑出血的主要危险因素有高血压、过度饮酒、服用抗凝药物和脑血管畸形等等。血脂异常近年来在脑卒中的地位受到重视,用他汀类药物降血脂己经发现可以降低缺血性脑卒中的发生,而血浆高密度脂蛋白胆固醇是否是脑出血的保护因素,目前知之甚少。 几个全基因组研究已经分别在欧洲人群、韩国人群和日本人群中证实了ATP2B1的基因多态性与高血压的相关性。但是,这些基因多态性是否与高血压患者的临床事件,如脑卒中相关还没有研究。 材料和方法 入选河南省信阳市7个社区的人群,用酶法来测定个体血浆高密度脂蛋白胆固醇的浓度,用结合病史资料,体格检查和医学影像资料(计算机断层扫描或磁共振)的方法来诊断脑出血。采用多因素校正的Logitistic回归模型计算不同血浆高密度胆固醇水平时脑出血的风险比和95%的可信区间。用亚组分析来进一步校正混杂因素如性别、高血压史和体重后,进一步分析血浆高密度脂蛋白胆固醇水平和脑出血的关系。 我们在一个1815人的高血压人群中来验证ATP2B1基因变异对脑卒中的保护作用,该人群共随访了3.5年。基因多态性rs125779302在ABI7900定量PCR仪上用MGB探针的方法来进行基因分型,基线人群按照基因型分为AA/AG和GG两组。主要的研究终点是脑卒中、次要终点为心肌梗死和全因死亡率。我们用Cox回归模型来校正其他因素如性别、年龄、收缩压、高胆固醇血症、糖尿病、冠心病史、脑卒中史后,计算脑卒中、心肌梗死的相对风险和95%可信区间。 结果 在6046例河南农村的研究对象中我们确诊了170例脑出血患者。与低三分位数高密度脂蛋白者相比,在校正了传统的心血管病危险因素后,高三分位数组高密度脂蛋白者脑出血的风险比为0.49(95%的可信区间是0.32到0.74,p=0.001);中三分位数高密度脂蛋白者脑出血的风险比为0.56(95%的可信区间是0.38到0.84,p=0.004)。亚组分析结果表明,高密度脂蛋白胆固醇的高血浆水平对脑出血的保护作用在男性比女性较强。正常体重者相对于超重者,高密度脂蛋白胆固醇的高血浆水平对脑出血的保护作用较强。这种高密度脂蛋白胆固醇的高血浆水平对于脑出血的保护作用是不依赖于高血压存在的。 我们在随访过程中,共记录到86例脑卒中,17例心肌梗死和33例其他死因的事件。结果显示,基因型rs12579302的GG型携带者,与AA型相比有较低的脑卒中的风险(风险比0.331,95%可信区间0.121-0.906),缺血性脑卒中风险更低(相对风险比为0.303,95%可信区间0.095-0.968)。 结论 我们的研究表明,低血浆水平的高密度脂蛋白胆固醇(1.38mmol/L)可能增加了脑出血的风险。高密度脂蛋白胆固醇的血浆水平升高可能有预防脑出血的作用,这尚待于在进一步大规模前瞻性研究中去证实。 ATP2B1的基因多态性rs12579302在中国高血压人群中是脑卒中的保护性遗传因素;与AA/AG基因型相比,GG基因型有较低的脑卒中,尤其缺血性脑卒中的发生风险。 第二部分硝苯地平和卡托普利降压疗效与ATP2B1基因多态性的关系 背景 高血压患者的药物降压疗效与高血压患者的临床事件之间存在着重要的联系。药物的降压疗效存在较大的个体差异(20%-70%),遗传因素可用来预测个体的降压疗效,减少药物的副作用。钙离子在血压的调节中居于核心地位,细胞膜钙离子转运酶是维持细胞内钙离子稳态的关键酶。近年来,细胞膜钙离子转运酶的编码基因ATP2B1的单核苷酸多态性与高血压的关联性在欧洲、韩国和日本人群中得到证实,然而,ATP2B1基因变异与高血压患者的降压疗效之间的关系还没有研究。 目的 本研究旨在评价ATP2B1的基因变异与高血压患者的降压疗效之间的关系。 研究对象和方法 对中国汉族高血压患者进行了短期的降压治疗,分别用硝苯地平缓释片(伲福达20mg bid)和卡托普利。在基线状态下,用Taqman MGB探针测定了两组人群ATP2B1启动子区rs12579302的基因型,线性回归模型来分别观察硝苯地平和卡托普利降压幅度和rs12579302基因型的关系。利用荧光素酶报告系统分析rs12579302不同等位基因对ATP2B1转录活性的影响。 结果 卡托普利组人群的降压幅度与rs12579302的基因型有关,在GG型的隐性遗传模式下,校正了性别、年龄、基线收缩压、高脂血症、糖尿病和冠心病后,GG型携带者比AA型携带者,收缩压下降幅度少5.91mmHg(95%可信区间1.17-10.64,p=0.02)。硝苯地平组的降压疗效与rs12579302的基因型没有关系。在荧光素酶报告系统分析中,rs12579302的GG型荧光素活性是AA型的活性的一半(p0.001),血管紧张素Ⅱ刺激后,GG型的荧光素酶活性升高到1.32倍(p=0.017),但仍较野生型(AA型)低(p=0.009)。 结论 卡托普利在高血压患者的降压疗效与rs12579302的基因型有关,GG基因型携带者收缩压下降幅度比AA型携带者少。荧光素酶报告系统分析发现GG基因型在静息状态和血管紧张素Ⅱ刺激时ATP2B1的转录活性均比AA基因型低。


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