TOP2A基因扩增与乳腺癌含蒽环类药物新辅助化疗疗效的相关性研究

【摘要】：研究背景和目的： 乳腺癌HER2过表达或扩增状态与含葸环类方案化疗疗效的相关性已被多项研究证实。基础研究发现,与HER2基因相邻的TOP2A的扩增受限于HER2基因的扩增或高表达,TOP2A基因编码的蛋白酶是蒽环类的作用靶点。实际上HER2扩增与蒽环类药物疗效的相关性可能与TOP2A基因扩增有关,但由于缺乏在原发肿瘤中的观察,此观点仍存在争议。本研究旨在探索含葸环类药方案新辅助化疗疗效与HER2阳性乳腺癌组织中TOP2A基因扩增的相关性。 研究方法： 本研究入组309例早期或局部晚期乳腺癌患者。对所有患者新辅助化疗前的粗针穿刺活检标本行IHC法HER2蛋白检测及实时定量PCR法TOP2A分析。入组患者随机采用CE密集化疗方案或TE标准3周方案新辅助化疗4周期,有效者术后分别(CE组)序贯紫杉醇单药的密集化疗4周期或(TE组)序贯TE标准方案2周期。 结果： 全组pCR率为14.3%,病理ORR为76.4%;乳腺原发肿瘤pCR率显著高于全部靶病灶的pCR率(29.2%比14.3%,P0.001)。影响新辅助化疗疗效(pCR)的因素有：原发肿瘤HER2表达、新辅助化疗方案等。TE方案新辅助化疗pCR率显著高于CE密集化疗方案pCR率(17.3%比9.2%,P=0.034);另外,HER2过表达的患者pCR率明显高于HER2低表达者(pCR分别为27.5%比9.6%,P0.001)。CE密集化疗方案对激素受体阴性的乳腺癌较敏感。虽然TE较CE密集方案获得了更高的pCR率,但CE组术后增加了紫杉醇辅助化疗后,其预后明显好于TE组(两组3年DFS分别为73.9%和68.9%,P=0.002)。多因素分析现,影响预后的危险因素还包括：炎性乳癌、临床腋窝淋巴结转移及术后未行辅助内分泌治疗。 本研究共检出HER2过表达患者80例,占25.9%(80/309),对其中61例可获得的原发肿瘤组织标本行了定量TOP2A检测。结果显示,TOP2A扩增32例,TOP2A正常或缺失29例。研究发现HER2过表达乳腺癌的pCR明显高于HER2低表达者(27.5%比9.6%,P0.001)。进一步分析发现,HER2阳性乳腺癌中,TOP2A扩增者较TOP2A正常或缺失对蒽环类新辅助化疗的疗效的影响更显著(pCR分别为56.3%和13.8%,P=0.001)。TOP2A扩增与否的患者分别与HER2低表达者比较,发现只有HER2过表达伴TOP2A协同扩增的乳腺癌较HER2低表达者有明显的疗效优势(pCR分别为56.2%和9.6%,P0.001),而HER2过表达伴TOP2A缺失或正常的乳腺癌与HER2低表达者疗效无差别。HER2或TOP2A与蒽环类新辅助化疗疗效的相关性在CE密集方案及TE标准方案中均有表现。 结论： TOP2A基因扩增的乳腺癌可能是HER2过表达型乳腺癌中的一个亚型,TOP2A扩增的乳腺癌对含蒽环类方案化疗更敏感。对HER2过表达同时TOP2A基因扩增的乳腺癌患者,采用以蒽环类药物为基础的新辅助化疗有可能改善预后。乳腺癌新辅助或术后辅助化疗中增加紫杉类药物,以及对受体阳性患者术后行内分泌治疗均可以改善预后；炎性乳腺癌即使行新辅助化疗仍有较高的复发风险；临床腋窝淋巴结转移提示预后较差。