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HNF1A、GCK和GCKR基因单核苷酸多态性与妊娠糖尿病的相关性研究

李伟  
【摘要】:研究背景和目的: 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妇女在妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常。其患病率在亚洲妇女中约为5%-10%,并且该比例在某些发展中国家包括中国不断上升。GDM可对母子产生极大的围产期和远期危害。然而,其具体发病机制目前尚不完全清楚。有研究表明遗传因素在GDM发病中起着重要作用,但是,有关GDM的全基因组关联分析及大规模遗传连锁分析尚无报道。目前,GDM候选基因的确定主要依据2型糖尿病的易感基因。由于GDM和MODY都具有发病年龄较早,胰岛B细胞功能障碍等特点,因此MODY基因的突变有可能增加GDM的发病率。目前在较大样本的GDM人群中进行的MODY基因多态性研究还较少,仅少数几个在欧美人群中进行的研究得出的结论也并不一致。 本研究拟在较大规模的中国人群中,选取MODY中两个患病率最高的基因HNF1A和GCK基因,以及与糖代谢和脂代谢同时相关的GCKR基因的单核苷酸多态性位点(即HNF1A rs1169288、GCK rs1799884、GCKR rs780094)探讨它们与GDM及其相关临床特征之间的关系。其中GCKR的基因多态性研究为首次在GDM人群中进行。 研究方法 一.研究对象: 研究对象为2006年3月至2010年9月在北京协和医院就诊并建产前随诊档案的中国籍孕妇。孕24-28周行GCT,1h血浆葡萄糖浓度≥8mmol/L的孕妇,一周后行100g OGTT,GDM诊断标准为ADA标准。共纳入2088人,其中GDM组668例,GTGT组376例,NGT组758例,GCT(一)组286例。 二.研究对象临床及生化资料的收集 三.研究对象全血基因组DNA提取及基因分型:提取研究对象全血基因组DNA,采用Taqman探针的方法检测HNF1A rs1169288、GCK rsl799884、GCKR rs780094的多态性位点。通过直接测序的方法验证实验结果的可靠性。 结果 一、研究对象临床及生化资料比较 1.在四组中,研究对象的年龄、孕产次、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血白细胞(WBC)总数、血小板(PLT)总数、OGTT各点真胰岛素、糖化血红蛋白(HbAlc)、甘油三酯(TG)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、孕期体重增加、糖尿病家族史阳性率、不良孕产史率、胰岛素治疗百分率在组间具有统计学差异;其中,年龄、真胰岛素(OGTTOh、2h、3h)、WBC、TG更是在每两组之间均具有统计学差异。 2.反应胰岛素抵抗的指标HOMA-IR、反应胰岛素敏感性的指标ISI-OGTT、反应胰岛素分泌能力的指标第一及第二时相胰岛素分泌指数在GDM、IGT、NGT三组中具有统计学差异。 二、研究对象基因型及等位基因分布频率比较 1.测序结果:各SNP位点测序结果均与Taqman探针法结果一致,说明SNP分型结果可靠。 2. Hardy-Weinberg平衡检验:3个SNP位点在病例组和对照组均符合Hardy-Weinberg平衡(P0.05)。 3.各组基因型及等位基因分布频率比较:HNF1A rs1169288、GCK rs1799884、GCKRrs780094的基因型在病例组(GDM+IGT组)及对照组(NGT+GCT阴性组)中的分布频率不具有统计学差异(P>0.05),其各自的等位基因频率在病例组和对照组中的分布也不具有统计学差异(P0.05) 4.各基因型间临床及生化指标比较 分别以3个SNP位点各基因型分组,比较各组间临床及生化指标。HNF1A rs1169288和GCK rs1799884位点各基因型组间临床特点及生化指标未见有统计学差异指标。GCKR rs780094位点各基因型组间50gGCT血糖、OGTT3h血糖、OGTTlh真胰岛素、TG及hsCRP指标差异具有统计学意义。 5. Logistic回归分析妊娠期高血糖的危险因素:年龄、TG、hsCRP为发生高血糖的独立危险因素,而与三种SNP无关。 6. Logistic回归分析妊娠期高甘油三酯血症的危险因素:FPG和hsCRP为妊娠期高甘油三酯血症的独立危险因素,而GCKR rs780094携带有C等位基因的基因型是保护因素,GCK rs1799884与TG无关。 结论 1.GDM与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损有关。 2. HNF1A rs1169288、GCK rs1799884、GCKR rs780094的多态性与GDM的发病风险无关。 3. GCKR rs780094的C等位基因是妊娠期高TG血症的保护因素。


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