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约氏疟原虫来源MIF同源分子对小鼠免疫系统功能调节的探索

罗茗月  
【摘要】:疟疾是世界上最严重的传染性疾病之一,2010年全球感染疟疾的人数仍达2.16亿,死亡人数约为65万。疟疾的肆虐不仅威胁疫区人群的健康和生存质量,也给这些地区的发展中国家带来巨大的经济损失和社会压力。在人类抗击疟疾的战斗中,对疟原虫生物学特性的了解无疑是一个至关重要的环节。疟疾与其他大多数感染性疾病一样,需要通过免疫效应机制对其控制和消除,疟原虫免疫抑制导致免疫逃逸和过强的炎症反应引起脑疟等免疫病理损伤是这一疾病的突出特征。但目前对于疟原虫如何调节宿主免疫系统的机制知之甚少。 哺乳动物巨噬细胞迁移抑制因子(Migration Inhibitory Factor, MIF)是一种具有多种生物学活性的细胞因子,与许多感染性疾病和免疫相关疾病相关,且在疟疾感染病理、特别是疟疾感染导致的贫血中发挥了重要作用。目前已有四种疟原虫来源MIF(Plasmodium derived MIF, pMIF)分子被报道:P.falciparum MIF (PfMIF), P.berghei MIF(PbMIF), P.vivax MIF (PvMIF)和P.yoelii MIF (PyMIF)。pMIF被证明与宿主MIF在高级结构和功能上有惊人的一致性。现在已有多个研究小组在探索pMIF分子的功能,体外实验证明宿主巨噬细胞是其靶细胞,提示这些虫源MIF分子能够调节宿主免疫细胞。但是pMIF对机体详细的免疫调节机理还没有明确结论。本论文通过体外实验和体内实验两部分探索约氏疟原虫PyMIF重组蛋白在宿主免疫系统可能的调节靶点。 DC作为能够激活初始T细胞的抗原递呈细胞,在疟疾抗感染免疫过程中发挥了很重要的作用。本实验室前期做了大量工作探索pMIF对DC的功能影响,发现PyMIF可下调DC表面TLR4分子表达,且诱导与DC共孵育后CD8+T细胞的CD69表达下降。本论文在此基础上,继续探索了PyMIF对骨髓来源BM-DC、CD4+T细胞和全脾细胞的作用。在体外实验中,未发现PyMIF可以影响BM-DC分泌IL-10;经PyMIF作用后的BM-DC与CD4+T细胞共培养,未见T细胞表面CD69分子表达和IL-2分泌有改变;未发现其可以直接调节CD4+T细胞活化:PyMIF作用后未见CD4+T细胞CD69表达和IL-2分泌有改变;未发现其可以调节全脾细胞向Th1或调节性T细胞分化。因此,我们认为在本研究中,PyMIF重组蛋白在体外对宿主的骨髓来源树突状细胞分泌IL-10功能、CD4+T细胞活化和脾细胞的分化过程没有直接调节作用。 我们进一步探索了PyM1F在体内的功能。为了更好地模拟体内的感染环境,分别用约氏疟致死株P.yoelii17XL(?)非致死株P.yoelii17XNL分别感染易感BALB/c小鼠或抗性DBA/2小鼠,建立了四种小鼠感染模型。在感染早期或晚期经尾静脉注射PyMIF重组蛋白,结果显示PyMIF能降低四种感染情况下的虫血率,但在不同感染模型中PyMIF对免疫细胞活性的调节并不相同:约氏疟致死株感染BALB/c小鼠后,PyMIF能够下调髓系DC细胞和浆样DC细胞的比例,并上调CD4+T细胞中T-bet+IFN-y+双阳细胞的比例;约氏疟致死株感染DBA/2小鼠后,PyMIF能够下调巨噬细胞比例:而在非致死株感染BALB/c或DBA/2模型中,均末引起所检测指标的改变。尾静脉注射PyMIF后,四种感染模型脾细胞体外培养上清中IFN-γ有上调趋势。除此之外,用PyMIF基因敲除的致死性虫株感染易感型小鼠BALB/c后,发现在基因敲除虫株感染的小鼠中虫血率比在野生型虫株感染小鼠中高。并且血清中IFN-y水平低于对照组。以上工作比较深入地探索了pMIF的功能。对基因敲除虫株感染情况下的免疫细胞和效应因子变化的观察正在进行中。


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