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术前血清中细胞因子含量与肝癌切除术后预后相关性探讨

刘立国  
【摘要】:[目的]肝细胞肝癌(HCC)是一种发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。乙肝病毒(HBV)感染是中国肝癌患者的主要病因。肝切除术仍是目前肝癌治疗的重要治疗手段,但是肝切除术后约有70%的患者5年内出现复发转移。探索肝癌术后复发的预测指标,评估患者复发风险,判断远期生存是目前临床关注和研究的热点。宿主本身因素、宿主针对HBV感染的免疫应答状态以及HBV本身在肝癌的发生、发展、复发和转移中有重要作用。本文第一部分将探讨术前血清炎性细胞因子浓度、乙肝病毒因素与肝癌肝切除术后预后之间的关系,在第二部分中将进一步探讨IL-17对肝癌细胞增殖的影响。 [方法]第一部分中前瞻性的入组2004年7月-2010年12月我院行根治性切除的肝细胞肝癌患者105例,术前检测血清HBsAg均为阳性。应用multiplexed ELISA方法测定血清中炎症相关的九种细胞因子水平(IL-1α、IL-1α、IL-6、IL-8、IL-10、 IL-17、IL-23、IFN-γ、TNF-α),经电化学发光法测定血清HBeAg状态、定量PCR方法测定血清HBV DNA水平。记录患者的临床病理资料,随访获得术后复发和生存的数据。统计分析患者临床病理指标、血清HBeAg状态、HBV DNA水平、九种血清炎性细胞因子水平和患者术后复发及生存间的关系。第二部分中通过流式细胞计数来测定7例肝癌患者外周血单个核细胞及肝内浸润淋巴细胞中IL-17+细胞的分布,探讨IL-17的细胞来源;将鼠源性的肝癌细胞系Hepal-6和IL-17+T细胞共培养,观察了IL-17对癌细胞增殖的影响 [结果]第一部分结果显示共入组105例患者,均随访至2011年12月,随访时间3-89个月,中位随访时间20个月,至随访结束时共60例患者复发,死亡33人。比较复发组和非复发组两组间血清IL-1α、IL-1p、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-23、IFN-γ、TNF-α等细胞因子的水平,结果发现复发组较非复发组IL-10水平低,IL-17水平高。应用Spearman's相关性分析发现IL。10与IL-17表达水平呈负相关(R=-0.192,P=0.0496)。Logistic回归分析结果显示,IL-17是影响肝癌术后复发的预后因素。应用IL-17对患者术后复发进行预测时ROC(receiver operating characteristic)曲线下面积为0.824,临界值为0.9pg/mL。IL-17≥0.9pg/mL时预测复发的敏感度为63.3%,特异度为91.1%,准确度为75.2%。Log-rank单因素分析结果显示肿瘤最大径5cm(p=0.009)、肿瘤Edmondson-Steiner分级Ⅲ-Ⅳ级(p=0.041)、血清IL-17≥0.9pg/mL (p=0.001)均与术后复发相关;多因素分析结果显示肿瘤最大径5cm(p=0.025)、肿瘤Edmondson-Steiner分级Ⅲ-Ⅳ级(p=0.023)、血清IL-17≥0.9pg/mL(p=0.001)均是术后复发的独立危险因素。Log-rank单因素分析结果显示AFP20ng/mL (p=0.004)、肿瘤微血管侵犯(p=0.002)、肝硬化(p=0.040)、血清IL-17≥0.9pg/mL(p=0.004)与远期生存相关;多因素分析结果显示AFP20ng/mL(p=0.015)、肿瘤微血管侵犯(p0.001)、血清IL-170.9pg/mL(p=0.002)是影响远期生存的独立因素。 第二部分结果显示7例患者非癌肝组织CD4+T细胞中IL-17+细胞比率的中位值为10.0%(下四分位数为8.0%,上四分位数为12.0%),CD8+T中IL-17+细胞比率的中位值为6.8%(下四分位数为5.0%,上四分位数为8.0%),CD4+T细胞中IL-17+细胞比率高于CD8+T细胞中IL-17+细胞比率(p=0.005)。外周血中CD4+T细胞中IL-17+细胞的比率中位值为0.8%(下四分位数为0.5%,上四分位数为1.0%),低于非癌肝组织CD4+T细胞中IL-17+细胞的比率(p0.001)。Hepa1-6细胞与IL-17+T细胞共培养组较Hepa1-6细胞单独培养组、Hepa1-6细胞与未分化T细胞共培养组癌细胞增值速率高,而Hepa1-6细胞单独培养组、Hepa1-6细胞与未分化T细胞共培养组两组的Hepa1-6细胞增值情况无差异。 [结论]本研究发现血清IL-17水平是影响肝癌患者术后复发和生存的独立预后因素。IL-17可能是潜在的预测患者术后复发的炎性细胞因子。研究中未发现乙肝HBeAg状态、血清HBV DNA水平对肝癌患者术后复发和生存有影响。非癌肝组织中CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T均有分泌IL-17的细胞,其中以CD3+CD4+T细胞为主,而外周血IL-17+T细胞主要来自CD3+CD4+T细胞。在体外实验中IL-17+T细胞和肝癌细胞系共培养能显著增加癌细胞增殖速率,这也间接证明了IL-17具有促癌作用。


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