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H5N1型禽流感病毒和甲型H1N1流感病毒致急性呼吸损伤的机理研究

邹镇  
【摘要】:H5N1型禽流感病毒危害严重,目前还没有疗效显著、副作用低的防治药物,病死率可高达60%。另一方面,目前有相关报道称实验室可人造在雪貂间能相互传染的禽流感病毒,这更为我们防范生物威胁敲响了警钟。因此解析H5N1型禽流感病毒的致病机理,发现新的药物靶点的工作迫在眉睫。 本研究解析了肾素-血管紧张素系统(RAS)在H5N1型禽流感病毒导致的急性肺损伤中的关键作用。研究发现H5N1型禽流感病毒可以通过下调RAS系统中关键的ACE2蛋白,并上调Angiotensin Ⅱ的表达水平。Ace2基因敲除小鼠则会表现出更为严重的急性肺损伤症状,而注射ACE2蛋白则可以明显缓解急性肺损伤的症状,这些实验均证明了H5N1型禽流感病毒可以通过造成RAS系统紊乱,特别是下调ACE2蛋白表达来导致急性肺损伤,ACE2蛋白可能成为新的治疗H5N1型禽流感病毒的药物。 与此同时,本研究还筛选并验证了一些临床用药防治H5N1型禽流感病毒的效果。结果显示氯丙嗪可以有效预防但不能治疗H5N1型禽流感病毒,显著改善H5N1型禽流感病毒导致的急性肺损伤症状。上述研究为H5N1型禽流感病毒防治药物的研发打下了基础。 一种猪流感来源的甲型H1N1流感病毒于2009年在全世界范围内暴发,可造成患者呼吸道系统损伤并可致急性肺损伤,死亡率显著高于季节性H1N1流感,造成了至少18,449人死亡,对社会和经济造成了严重影响,引发了人们对流感大流行的恐慌情绪。 为了详细解析甲型H1N1流感病毒的致病机理和研发新的抗流感药物,我们首先建立了能反映人感染甲型H1N1流感病毒症状的小鼠模型,结果显示小鼠模型的病理表现与甲流病人症状相似,且达菲可以在此小鼠模型上体现出良好的早期防治效果。同时,我们发现在甲流病人血浆中IL-17A及相关细胞因子显著上升,随后在小鼠模型上发现感染甲流病毒后肺泡灌洗液中的IL-17A和Th-17相关细胞因子也显著上升。进一步利用IL-17A基因敲除小鼠和外源性给予IL-17A单克隆抗体均可以缓解甲型流感病毒导致的急性肺损伤症状,降低小鼠的死亡率。上述结果说明IL-17A在甲型流感病毒的致病过程中起着关键性作用,针对IL-17A的单克隆抗体可以作为未来防控甲型流感暴发的候选药物。


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