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异烟肼缓释微球的制备与评价研究

张丽梅  
【摘要】:本文以异烟肼(isoniazid. IN)为模型药物,以聚乳酸(polylactic acid, PLA)为主要载体,制备了IN缓释微球,以用于肺结核的介入治疗,使药物在病灶部位缓慢释放,在较长时间内维持有效的治疗浓度,提高治疗疗效,减少副作用。 本文分别制备了异烟肼-聚乳酸微球(isoniazid-polylactic acid-micro spheres, IN-PLA-MS),异烟肼-壳聚糖-聚乳酸复合微球(isoniazid-chitosan-polylactic acid-microspheres, IN-CTS-PLA-MS),对微球进行了表征,考察了微球体外释药特征,并考察了IN-PLA-MS在大鼠肺部释药特性。 首先确立了高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography, HPLC)检测N;测定了IN在水中以及PBS中的平衡溶解度、在正辛醇-水体系中的油/水分配系数,考察了IN光、湿、热、酸碱稳定性。结果表明,HPLC法分析方法灵敏度高,重现性好,符合样品分析要求。IN对光、湿、热三个因素相对稳定,在pH分别为3、5、7、9、11溶液24h内保持相对稳定。 然后采用油包固体(solid in oil, S/O)喷雾干燥法制备了IN-PLA-MS。对微球的微观形态、粒径分布、热力学参数、体外释放等进行了考察,结果表明微球形态圆整,无粘连,表面光滑无明显孔隙,平均粒径为5.62μm。微球包封率为(89.32±1.21)%,载药量为(5.43±0.26)%。体外释放中23d累积释放药物70%,其中1h内释放药物13%,无明显突释。为了进一步提高微球的载药量,制备了IN-CTS-PLA-MS。结果表明,微球平均粒径为4.64μm,载药量为(17.76±1.42)%,与IN-PLA-MS相比,提高了3.3倍;包封率为(81.48±2.37)%,7d药物释放完全。 最后,以IN-PLA-MS为研究对象,考察了微球在大鼠肺部的释药特点。采用液质联用(high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)的定量分析方法对肺灌洗液药物浓度进行了测定。结果显示微球在体内缓释效果良好,给药后的1d到14d,肺部药物浓度保持基本恒定,之后缓慢下降,28d肺内药物浓度为32.71ng·mL-1,仍高于IN的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)25ng·mL-1。 综上所述,本研究中制备的两种IN载药微球IN-PLA-MS和]N-CTS-PLA-MS均能缓慢释药,减小突释,基本达到了实验预期设计目标。本文中采用的S/O-喷雾干燥法,制备过程影响因素少,操作简单易控,是一种有效的制备水溶性小分子药物缓释微球的方法。


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