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新结构酮内酯抗生素衍生物的合成及生物活性研究

靳龙龙  
【摘要】:大环内酯类抗生素由于其具有抗菌谱广,服用方便,临床使用安全以及毒副作用小等优点,在临床上一直以来得到广泛的应用。但是,随着抗生素的滥用等现象,细菌的耐药性问题日益变得比较突出。因此,开发新的具有高活性、低毒性的大环内酯类抗生素成为了当前研究的主要方向。 目前,第三代大环内酯抗生素—以泰利霉素和喹红霉素为代表的酮内酯抗生素,是整个大环内酯抗生素领域的主要研究方向。此类药物具有以下结构特点:将大环内酯的3-位克拉定糖脱除,并且经过氧化转化为羰基;在11,12-位引入环氨基甲酸酯结构,并且在大环的适当位置上伸出一个长的芳杂环侧链。 本研究论文具有原始创新性,可以为泰利霉素的工业化生产提供借鉴,丰富了酮内酯抗生素化合物的结构类型,并且为设计合成新母体酮内酯抗生素的研究提供了新思路。 一、泰利霉素及其含硫类似物的合成工艺研究 本研究对泰利霉素及其含硫类似物的合成工艺进行了优化,本研究合成路线操作简单易行,反应条件相对温和,收率高。 二、11,12-位含喹啉芳杂环侧链酮内酯化合物的设计合成与生物活性研究 近年来有报道泰利霉素具有肝毒性,而限制了其临床应用,我们将喹红霉素喹啉侧链引入泰利霉素的11,12-位,并采用新的喹啉芳杂环侧链对酮内酯的11,12-位进行结构修饰,有望发现具有较好抗菌活性且无肝毒性的先导化合物。 大环母核以克拉霉素为原料,经过六步反应得到大环母核关键中间体。在其11,12-位引入具有不同结构的喹啉芳杂环侧链,合成得到了一系列11,12-位含喹啉芳杂环侧链的酮内酯化合物。并对部分进行了体外抗菌活性研究,发现化合物Lei-29,Lei-27, Lei-42, Lei-26具有与泰利霉素相当的生物活性。 三、新母体酮内酯抗生素的探索性研究 近年来对于改变大环酮内酯母体的研究鲜有报道,还对新母体酮内酯的研究进行了探索。本论文以克拉霉素为原料,经过五步反应制备得到10,11-位不饱和羰基化合物,作为母体改造的重要中间体。利用过氧酸对该不饱和羰基化合物的双键进行环氧化,并通过HSQC和NOE确定其相对构型,然后对环氧化合物进行结构改造。 本研究所设计的合成路线方法虽未得到目标化合物,但为今后对新结构大环酮内酯抗生素的深入研究提供了新的思路切入点。


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