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痛风的临床与基础研究

盛峰  
【摘要】:背景:随着社会经济的发展和生活方式的改变,痛风的患病率呈逐年上升趋势,现已成为一种常见的慢性非传染性疾病。在病因学研究中,人们发现痛风不仅与饮食等环境因素相关,遗传因素也在其中起着重要作用。虽然科学家们已经找到了很多与该病相关的单基因或多基因致病位点,但这远远只是冰山一角,有待更多的研究。治疗学方面,人们逐渐意识到在慢病管理中治疗依从性扮演着重要角色,它不仅是衡量治疗的指标,还对疾病治疗效果及预后产生着深远影响。而在痛风的治疗中依从性不佳是普遍存在的现象,提高依从性是目前亟待解决的问题。 目的: 1.通过对北京协和医院痛风门诊患者进行回顾性临床研究,了解痛风患者疾病治疗依从性现状,分析其影响因素,探讨治疗依从性对于痛风患者疾病控制的影响。初步建立干预队列,探讨基于电话随访的强化干预对依从性的影响。 2.通过对一个壮族痛风家系开展相关遗传学基础研究,探索与痛风和高尿酸血症相关的新的遗传学的因素。 方法: 1.临床研究部分:通过自行设计调查问卷对北京协和医院痛风门诊2008-2013年间就诊的痛风患者进行电话随访。痛风诊断符合1977年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)分类标准。主要收集、评估患者治疗依从性和疾病控制情况。通过单因素和多因素回归分析影响治疗依从性的因素,初步分析依从性对痛风患者疾病控制的影响。继而对北京协和医院痛风门诊新入68例痛风患者进行1年的单臂前后对照的试验性研究。通过门诊和定期电话随访的方法对患者进行强化干预,内容包括加强患者教育、生活方式指导、定期随访等。评估患者治疗前后依从性以及血尿酸(Serum Uric Acid, sUA)等重要结局变量的变化。 2.基础研究部分:收集该壮族痛风家系的病史、体格检查和实验室检查等临床资料,通过等位基因共享实验和外显子基因测序排除常见单基因致病因素,通过全外显子组测序寻找可能的单基因或多基因致病位点。 结果: 1.临床研究部分我们对北京协和医院痛风门诊2008-2013年间就诊的349例痛风患者进行了电话随访。患者中男性占97.7%,就诊时平均年龄46±13岁,中位病程5年。随访时患者饮食和降尿酸药物用药依从性好的比例分别为44.2%和21.9%。多因素Logistic回归分析发现饮食依从性好的影响因素包括60岁以上、sUA642umol/L和合并痛风石。用药依从性好的因素包括合并痛风石、慢性肾功能不全和观察时间在1年以内。通过访谈还发现痛风急性发作控制良好(35.1%),担心药物不良反应(22.7%)是患者不能坚持使用降尿酸药物的主要原因。多因素回归分析发现用药依从性好比用药依从性差的患者sUA下降幅度高134(87-181)umol/L,用药依从性好的患者被随访时急性发作频率减少、新关节受累和痛风石变小/消失的比值分别是用药依从性差的患者的7.36倍(OR=7.362,95%CI2.120-25.567, p=0.002)、15%(OR=0.153,95%CI0.036-0.656,p=0.011)和2.52倍(OR=2.515,95%CI1.039-6.084,p=0.039)。而饮食依从性对以上疾病控制指标的影响无统计学差异。基于此我们初步建立了干预队列,纳入患者68例,男性占98.5%,首诊时平均年龄45±14岁,中位病程8年,目前最长随访时间6个月。通过门诊的强化干预后患者用药依从性好的比例从8.8%提高到40%,sUA达标率从10.9%提高到41.0%。对已完成1次电话随访的患者,通过1次电话随访用药依从性好的比例从34.2%提高到53.3%。 2.该家系相关遗传学研究共4代共21人,其中痛风患者共6人,均为男性。在收集了血样的12人中9人为HUA患者。等位基因共享试验显示UMOD基因在该家庭中存在共享,其他已知致病基因无共享。基因测序显示UMOD无有意义突变。通过全外显子组测序,发现转谷氨酰胺酶-1(Transglutaminase-1,TGM-1)114位GLY→ASP突变在家系中存在等位基因共分离的现象。此外还发现该家系痛风患者ABCG2基因上均含有一痛风高危单核苷酸多态性Single Nucleotide Polymorphism, SNP)位点rs2231142。 结论: 1.临床研究部分发现我院来诊的痛风患者饮食和用药依从性均不佳,其中用药依从性更差。年龄大、疾病重、合并症多、观察时间短的患者治疗依从性相对较好。用药依从性对sUA等疾病控制指标有显著影响,未观察到饮食依从性在这些方面存在统计学差异。通过门诊和电话随访的强化干预措施,患者的用药依从性及sUA达标率均得到了提高。 2.基础研究部分发现在此壮族家系中,TGM1G114D突变可能是导致该家系发病的致病基因,此外ABCG2SNP rs2231142可能在该家系痛风的发生中起着协同作用。


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