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SIRT1通过调节Foxa2转录活性参与胆汁酸代谢&KLF11通过抑制PEPCK-C的转录调节肝糖代谢

陈琦  
【摘要】:胆汁酸是胆固醇的代谢产物,它们不仅促进了脂质的吸收和消化,还作为信号分子参与糖脂代谢和能量平衡。Sirtuin1(SIRT1)是一个依赖于NAD1的去乙酰化酶,在机体营养状态的调控下参与了众多代谢过程。但是,到目前为止,SIRT1在肝脏胆汁酸代谢中的调控方式仍存在疑问。本论文研究发现胆酸饮食的刺激下,肝脏中SIRT1的敲除增加了血清和肝脏中的胆汁酸含量,胆囊扩增。分子水平的分析显示胆汁酸经典合成途径中的限速酶细胞色素酶P450 7a1(Cytochrome P450 7a1,Cyp7a1)和参与胆汁酸重吸收的Na+/牛磺胆酸共转运蛋白(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide,Ntcp)的表达增加,导致肝脏中胆汁酸的合成和摄取增加。叉头框蛋白Foxa2是这两个基因的转录调控因子,进一步的研究表明SIRT1能与Foxa2相互作用并使之去乙酰化。在SIRT1-LKO小鼠的肝脏中,Foxa2的乙酰化程度增加,结合在Cyp7a1和Slc10A1和(编码Ntcp)启动子上的锚定量增加。在SIRT1肝脏特异性敲除小鼠(SIRT1-LKO)中,过表达野生型的Foxa2使小鼠的胆汁酸库、肝脏及血清中的胆汁酸含量进一步增加。而过表达乙酰化缺失的突变体Foxa2(5R),则不出现上述表型。这些结果证实了 Foxa2乙酰化导致的活性增加是SIRT1-LKO小鼠出现胆汁酸代谢紊乱的原因之一。本研究揭示SIRT1是通过调节Foxa2的转录活性来参与胆汁酸代谢,改变SIRT1的催化活性将为治疗肝胆疾病(如胆汁淤积)提供新靶点。胰岛素抵抗和高血糖症患者通常伴随着异常的肝脏糖异生作用。相关研究表明Krupple-like factor 11(KLF11)基因的错义突变导致了 Ⅱ型糖尿病的发生,但是涉及其中的生理功能仍不清楚。本研究首次展示了 KLF11在肝糖代谢中的调控功能。在小鼠肝原代细胞中过表达KLF11能抑制糖异生相关基因的表达,包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK-C)和过氧化物酶体增殖激活受体辅激活因子 1α(peroxisome proliferator-activated receptor-coactivator-1α,PGC-1α),从而降低了葡萄糖的输出量。双荧光报告基因的结果显示PEPCK-C的启动子上含有KLF11的结合元件,且这个结合元件的缺失或突变都会影响KLF11的转录抑制功能。综上所述,KLF11通过调节PEPCK-C的转录来参与肝糖代谢。


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