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TGF-β信号通路中两个与TβRI相互作用蛋白的功能研究

张俊文  
【摘要】:TGF-β被认为是一个在胚胎发育和肿瘤发生、发展过程中调节细胞可塑性的生长因子。TGF-β信号途径包括依赖Smad和非依赖Smad的信号途径。当TGF-β1结合TβRI和TβRII形成的异源四聚体,TβRII构型发生改变,TβRII自身磷酸化,进而磷酸化TβRI,使TβRI具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性,能够磷酸化下游受体相关的Smad信号分子(R-Smads; Smad2 and Smad3), R-Smad s与Smad4进入细胞核和其他的转录调节分子共同调节基因转录。非依赖Smad的信号途径是不依赖转录因子Smad的,随着研究的深入,越来越多的非依赖Smad的信号途径已经被报道。TGF-β能够引起TRAF6的泛素化,TRAF6的自身泛素化还与TβRI的泛素化以及剪切入核有关。我们实验室的前期工作已经发现RanBPM能够抑制TRAF6的泛素化。在此基础上,本课题发现TβRI、RanBPM和TRAF6能形成一个复合体,通过GST pull-down和Co-IP的方法证实了TβRI和RanBP M之间的相互作用,在TβRI与TRAF6截短体以及RanBPM中的SPRY结构域的相互作用的定位实验中证实,TβRI能与TRAF6的氨基端和羧基端相互作用,RanBPM中的SPRY结构域参与了与TβRI的相互作用。将TβRI中与TRAF6相互作用的保守位点突变后,TβRI与RanBPM的相互作用消失,说明TβRI中与TRAF6相互作用保守位点对介导与RanBPM的相互作用也是非常重要的。anBPM能够稳定]RAF6和TβRI的表达。TβRI不影响RanBPM对]RAF6泛素化的抑制作用。在A549细胞中,TGF-β1能够刺激细胞TβRI剪切入核,激活NF-κB信号转导通路,而过表达的RanBPM在有和无TGF-β时均能够抑制内源和过表达TpRI的剪切入核并且抑制TGF-β1激活的NF-κB信号转导通路。TGF-β1能抑制上皮细胞的生长,是抗肿瘤的有效成分,但它又能促进上皮细胞向间质细胞转化,有利于肿瘤细胞的转移和侵入,故在癌症的发生过程中具有双重作用。Fascin1与肿瘤的迁移和侵袭有很大的关系。Fascin1被磷酸化后能够抑制Fascinl结合Actin的功能,从而抑制迁移和侵袭。本课题深入地验证了实验室前期工作中初步证明的TβRI和Fascinl的相互作用,并对TβRI和Fascinl进行了共定位,通过细胞划痕实验证明TGF-β1能够促进上表皮细胞E C109迁移。但是TβRI是否磷酸化Fascin1,以及该磷酸化的确切位点尚需进一步研究。


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