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第一部分 慢性中性粒细胞白血病临床特征及基因突变的研究 第二部分 慢性粒单核细胞白血病基因突变的研究及预后意义

崔亚娟  
【摘要】:研究目的探讨慢性中性粒细胞白血病(CNL)患者临床表现、形态学、细胞遗传学、基因突变的特点及转归。研究方法对临床疑诊“CNL”的27例患者按2008年WHO诊断分型标准进行回顾性诊断,回顾分析患者形态学及细胞遗传学特点,随访患者判定预后。利用等位基因特异性聚合酶链式反应(AS-PCR)检测JAK2 V617F突变,直接测序法检测CSF3R第14-17外显子、ASXL1第12外显子、SETBP1第4外显子、CALR第9外显子、MPL第10外显子突变状态,对有突变的样本进行克隆后测序鉴定突变类型。或者应用二代测序方法对血液肿瘤常见的112种基因进行突变分析,筛选以上6个基因的突变进行分析。分析CNL患者临床表现、形态学、细胞遗传学及基因突变的特点及其临床意义。结果27例疑诊“CNL"的患者中,最终16例患者诊断为CNL,1例携带CSF3R T618I突变但不符合WHO (2008) CNL的诊断标准,2例诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)伴CNL表现,感染及肿瘤继发的反应性中性粒细胞增多各4例。16例CNL患者发病中位年龄64(43-80)岁,男性占75%(12/16),确诊时中位血红蛋白水平为114(81-154)g/L,中位白细胞计数为41.20(26.05-167.70)×10g/L,中位血小板计数为238(91-394)×109/L。中位周血幼稚粒细胞比例2(0-9)%,中位周血原始细胞比例0(0-0.5)%,中位骨髓原始细胞比例1(0-4.5)%,中位骨髓纤维化水平为1(0-3)级。除1例t(1,7)(p32,q11)、1例+21克隆异常及1例14,ps+外,余患者未检测到异常核型。16例CNL患者中,CSF3R T618I突变检出率为100%(16/16),1例合并CSF3R W791X突变;ASXL1突变检出率为81%(13/16),依据检出频率依次为G646WfsX12(8例)、Y591X (2例)、S871SfsX4(1例)、R404X(1例)及Q976X(1例);SETBP1突变检出率为63%(10/16),依据检出频率依次为D868N(4例)、1871T(3例)、G870S(1例)、G870D(1例)及D874N(1例)。同时有CSF3R T618I、ASXL1及 SETBP1突变的患者为9例,同时有CSF3R T618I及ASXL1突变的患者为4例,同时有CSF3R T618I及SETBP1突变的患者为1例,仅有CSF3R T618I突变并且不伴有ASXL1 及 SETBP1突变的患者为2例。此外,我们还通过直接测序得到了仅有1例患者携带CALRK385fs*47突变。所有CNL患者均无JAK2 V617F突变及MPL突变。1例携带 CSF3RT618I突变但不符合WHO (2008) CNL诊断标准的患者伴有SETBP1突变但未检测到ASXL1、JAK2 V617F、CALR 及 MPL突变。MGUS伴CNL表现及反应性中性粒细胞增多患者均未检出以上6种基因突变。除SETBP1基因发现1例G870S纯合突变外,余基因突变均为杂合突变。ASXL1突变及SETBP1突变型与其对应的野生型相比,在性别比例、年龄分布、血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数、周血幼稚粒细胞比例、周血原始细胞比例、骨髓原始细胞比例、骨髓纤维化是否≥1级各项指标均无明显差异。ASXL1突变与SETBP1突变的发生无相关性。16例CNL患者中位生存期为26(95%CI 20-32)月。去除了1例接受异基因造血干细胞移植患者的生存数据后,我们发现影响CNL患者预后的因素:初诊WBC≥50×109/L生存期较50×109/L者短(11月vs.39月,P=0.005)。而性别、年龄≥60岁、初诊是否有贫血(贫血标准以男性<120g/L,贫血标准以女性110g/L计算,P=0.063)、是否有ASXL1突变、是否有SETBP1突变、周血是否有幼稚粒细胞、骨髓原始细胞是否≥2%、骨髓纤维化是否≥1级及初诊染色体核型是否异常对预后影响无统计学差异。结论1. CSF3R T618I基因突变可以作为诊断CNL的主要标准。CNL患者还常合并ASXL1及SETBP1基因突变。2.CNL患者确诊时染色体核型异常的比例不高,这些染色体异常在髓系肿瘤中并没有特异性。初诊染色体核型的异常并非预后不良因素。3.CNL患者中位生存期26月,确诊时WBC≥50×109/L是不良预后因素。研究目的探讨慢性粒单核细胞白血病(CMML)患者ASXL1、SETBP1、TET2及SRSF2基因突变及其临床意义。研究方法对141例CMML患者按2008年WHO诊断分型标准进行回顾性诊断,随访患者判定预后。应用直接测序法检测ASXL1第12外显子、SETBP1第4外显子、TET2第3-11外显子和SRSF2第1外显子突变状态,克隆后测序鉴定突变类型。比较基因突变患者与野生型患者的临床及实验室特征、分析影响CMML患者预后的因素。结果141例CMML患者中位年龄63(18-85)岁,男性95例(67%)。确诊时中位血红蛋白水平为88(43-166)g/L,中位白细胞计数为21.88(3.01-117.57)×109/L,中位中性粒细胞绝对值为7.07(0.30-66.91)×109/L,中位单核细胞绝对值为3.72(1.02-57.72)×109/L,中位血小板计数为78(4-1001)×109/L。141例CMML患者中共发现65例(46%)ASXL1基因(仅无义突变及移码突变被视为有突变)突变、25例(18%)SETBP1基因突变,46例(33%)TET2基因突变及41例(29%) SRSF2基因突变患者。ASXL1基因突变类型以移码突变为主,其中移码突变59例(G646WfsX12为38例)、无义突变7例,同时存在移码突变及无义突变1例。SETBP1基因突变类型均为错义突变,其中D868N 12例(48%)、G870S 9例(36%), I871S、R867S、S869I及S869R各1例(各占4%)。TET2基因突变类型包含移码突变22例、错义突变19例及无义突变7例,其中1例患者存在错义突变及无义突变,1例患者同时存在错义、无义及移码突变。SRSF2基因突变错义突变为主,P95H、P95L、 P95R及移码突变例数分别为18例(44%)、13例(32%)、7例(17%)及3例(7%)。以上所有基因突变均为杂合突变。ASXL1与SETBP1基因突变的存在具有相关性;TET2与SRSF2基因突变的存在具有相关性。TET2突变患者和野生型患者比较:年龄≥65岁比例较高、骨髓原始细胞≥10%比例较低;SRSF2突变患者和野生型患者比较:年龄≥65岁比例较高、血红蛋白水平、白细胞计数、中性粒细胞绝对值、单核细胞绝对值较高。ASXL1、SETBP1突变患者和野生型患者在临床特征无明显差异。多因素分析141例CMML总生存,血红蛋白水平、周血幼稚髓系细胞(IMCs)有无及ASXL1突变是CMML独立预后因素。依据Mayo预后模型各组中位生存(median overall survival, MS):低危组未达到、中危组28月和高危组18月。依据分子Mayo预后模型各组MS:低危组未达到、中危-1组55月、中危-2组25月和高危组15月。对两个预后积分系统进行似然比检验,分子Mayo预后模型优于Mayo预后模型(-2 log似然比分别为627和654,P=0.001)。将基因突变与Mayo预后模型同时纳入COX回归,相对于ASXLlwt/TET2wt患者,ASXLlmut/TET2mut. ASXLlmut/TET2wt和ASXLlwt/TET2mut患者的相对危险度分别为4.7(95%CI 2.2-10.3;P=0.000)、2.2(95%CI 1.1-4.2;P=0.025)和1.3(95%CI O.6-2.5;P=0.521)。结 论1.CMML患者中ASXL1、SETBP1、TET2及SRSF2基因突变频率分别为46%、18%、33%及29%。约3/4患者至少能检测到1种以上基因突变。2.SRSF2基因突变CMML患者表现为髓系细胞获得增殖优势,但与CMML患者总体生存及疾病进展无明显相关性。3.ASXL1基因突变是CMML患者总体生存的独立不良预后因素。将ASX L1突变纳入预后积分系统,有助于更好区分预后危险度。4.有ASXL1突变的CMML患者中检测出TET2突变,提示更差的预后。


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