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人尿激肽原酶对大鼠急性缺血性卒中后血管新生作用的研究

杨瑞晗  
【摘要】:背景:脑卒中已经在全球范围内成为导致死亡以及长期残疾的首要病因之一,因而寻找并发展新型有效的治疗缺血性卒中的方法显得至关重要。近年来,多项研究显示缺血性卒中发生后病灶部位的血管新生不仅能够提高局部的血供,同时也促进内源性的神经再生并且有助于卒中后的神经功能恢复,因此,血管新生已经成为缺血性卒中治疗的研究热点。人尿激肽原酶(即注射用尤瑞克林),作为国内近年来开发的Ⅰ类新药,临床试验已经证实其能够减少急性缺血性卒中患者的神经功能损伤,并提高远期预后;但关于人尿激肽原酶是否能够促进病灶部位的血管新生,目前的研究还比较少。68Ga-PRGD2 PET/CT作为一项能够特异性识别新生血管表面的整合素αvβ3受体、从而评估机体血管新生状况的无创的分子靶向显影技术,是目前新生血管显像研究的重要内容,并已在肿瘤、心肌梗死等疾病中得到应用,但将其应用于评估卒中后缺血灶血管新生的研究尚且较少。目的:1、评估68Ga-PRGD2 PET显影技术应用于大鼠大脑中动脉卒中(MCAO)模型中检测血管新生状况的可行性;2、结合分子影像学及生物学指标综合评估人尿激肽原酶(注射用尤瑞克林)对大鼠MCAO模型是否具有血管新生作用。方法:通过线栓法建立SD大鼠大脑中动脉卒中(MCAO)模型,将建模成功的大鼠分为①尤瑞克林给药组:通过静脉注射3.5×10-3PNA/(kg·d),疗程分为7天和14天;②对照组:通过腹腔注射等量生理盐水,疗程同样分为7天和14天。另选择健康SD大鼠组成假手术组,通过腹腔注射等量生理盐水,疗程分为7天和14天。对尤瑞克林给药组和对照组大鼠进行以下方面的评价:①建模后第1、3、7、14天行Longa评分评估神经功能恢复情况;②在建模后第7、14天分别完成18F-FDG MicroPET和68Ga-PRGD2 MicroPET检查;③在建模后第7、14天分别取给药组、对照组大鼠患侧大脑皮层病灶周边组织通过Western Blot法检测整合素β3水平;④在建模后第7天、14天分别取给药组、对照组和假手术组大鼠右侧大脑皮层病灶周边组织通过ELISA法检测VEGF-A水平。结果:1、建模后第1、3、7天给药组及对照组大鼠Longa评分均无显著性差异,建模后第14天给药组Longa评分较对照14天组降低,提示给药组可能有神经功能恢复更好的趋势,但差异不具有统计学意义(P=0.06);2、18F-FDG MicroPET显像提示给药和对照7天组大鼠患侧大脑均可见代谢明显减低区,两组间放射性摄取无显著性差异(P0.05),给药14天组大鼠放射性摄取比对照14天组有升高的趋势,但两组间无显著性差异(P=0.051),给药14天组与7天组相比放射性摄取无显著性差异(P0.05);3、68Ga-PRGD2 MicroPET显像提示给药7天组、给药14天组大鼠梗死区放射性摄取均较对照7天组、对照14天组升高(P0.05),给药14天组摄取值与给药7天组相比无显著性差异(P0.05);4、Western Blot检测结果显示给药7天组患侧脑组织整合素β3水平高于对照7天组(P0.05),给药14天组与对照14天组整合素β3水平无显著性差异(P0.05);5、ELISA检测显示给药7天及14天组大鼠脑组织VEGF-A水平均高于对照7天及14天组(P0.05),给药14天组大鼠脑组织VEGF-A水平较给药7天组无显著性差异(P0.05)。结论:1、人尿激肽原酶(注射用尤瑞克林)对MCAO大鼠具有促进血管新生的作用,并可能对改善急性缺血性卒中后的神经功能恢复发挥一定的作用:2、68Ga-PRGD2 MicroPET可以显示血管新生空间分布,用于实验动物缺血性卒中后血管新生的评估具有一定价值,需要扩大研究以进一步证实。


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