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从辅助T细胞和RANKL/OPG系统探讨SAPHO综合征的发病机制及SAPHO综合征的临床研究

李忱  
【摘要】:第一部分:SAPHO综合征患者血清T细胞相关细胞因子、促炎性细胞因子及RANKL/OPG的表达情况目的:SAPHO综合征(synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis osteomyelitis,滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨髓炎)属于罕见病,病因尚不明确。本文探讨活动期和稳定期SAPHO综合征患者血清T细胞相关细胞因子、促炎性细胞因子及核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)/骨保护素(OPG)的表达情况。方法:30例确诊SAPHO患者,临床资料完整,根据VAS疼痛评分、BASDAI疼痛评分,分为活动组15例和稳定组15例,同时招募15名健康志愿者作为正常对照。取外周血,分离血清,用ELISA方法检测血清中T细胞相关细胞因子:IFN-γ、IL-4、IL-22、IL-17和TGF-β1,促炎性细胞因子IL-1p、IL-6、IL-8、TNF-a和骨免疫相关因子RANKL和OPG的水平。三组间比较使用Kruskal-Wallis检验,两组间比较使用Mann-Whitney检验,相关性分析使用Spearman's等级相关系数检验。结果:活动组IL-17水平(29.17±4.01 pg/ml)显著升高,明显高于稳定组(20.72±0.03 pg/ml)(PA.vsS.0.0001)和健康对照组(20.72±0.02 pg/ml)(PA.vsC.0.0001);与之相对的是活动组TGF-β1水平(2891±1983 pg/ml)明显低于疾病稳定组(18348±10831 pg/ml)(PA.vsS.0.0001)和对照组(13857±6411 pg/ml)(PA.vsC.0.0001),而稳定组较对照组水平没有明显差异(PS.vsc=0.2290)。活动组IL-6(2.34±1.31 pg/ml)显著高于稳定组(1.21±0.35 pg/ml)(PA.vsS.=0.0021)和健康组(1.19±0.35 pg/m1)(PA.vsC.=0.0061)。活动组IL-8(36.41±12.93 pg/ml)明显高于疾病稳定组(10.06±5.07 pg/ml)(PA.vsS.0.0001)和健康对照组(3.73±1.20 pg/ml)(PA.vsC0.0001),而且稳定组IL-8水平也显著高于健康对照组(PS.vsC.=0.0012)。活动组血清RANKL(73.43±57.07 pg/ml)显著高于稳定组(4.67±3.03 pg/ml)(PA.vsS.0.0001)和对照组(8.89±6.95 pg/ml)(PA.vsC.0.0001);活动组OPG水平(59.29±31.22 pg/ml)与稳定组(55.78±10.62 pg/ml)和健康对照组(43.93±9.88pg/ml)之间没有显著差异(PA.vsS.=0.5056,PA.vC.=0.0884)。IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-22在活动组、稳定组和健康对照3组间没有显著差异。结论:结果显示血清炎性因子IL-6和IL-8水平升高与疾病活动度有关;血清IL-17升高和TGF-β1水平降低与本病的活动度有关,提示Th17/Treg失衡可能是导致疾病的原因;同时RANKL升高也与疾病活动度有关。第二部分:活动期SAPHO综合征患者外周血Th17/Treg失衡目的:SAPHO综合征是以特征皮肤损伤和骨骼关节改变为表现的临床综合征,发病机制不明,可能与感染和免疫反应异常有关。本项研究旨从不同时期SAPHO患者外周血Th17/Treg平衡角度探讨SAPHO综合征的发病机制。方法:30名SAPHO综合征患者按照疾病活动情况(VAS评分、BASDAI和BASFI数值)分为活动组和稳定组,并完善患者资料(性别、年龄、病程、影像学以及治疗)和实验室检查。同时招募15名健康志愿者作为对照组。分离研究样本外周血单核细胞后运用流式细胞术检测Th17与Treg细胞的比例,分析Th17/Treg平衡的变化。结果:SAPHO综合征活动组患者Th17比例显著升高,Treg比例没有变化,Th17/Treg的比值升高,并且与VAS值呈显著正相关性。结论:SAPHO综合征的发展与Th17/Treg失衡密切相关。活动期Th17/Treg比例升高可能是导致疾病复发的主要因素,从而导致患者的炎症水平升高和骨关节疼痛等表现。第三部分:临床部分3.199例SAPHO综合征的临床分析目的:熟悉SAPHO综合征的临床表现和首发症状及诊断,提高对SAPHO综合征的诊断水平。方法:根据2012年Nguyen MT在Semin Arthritis Rheum中提出的诊断标准,收集2004年1月至2014年7月门诊及住院的SAPHO综合征99例患者,回顾分析其一般情况、临床表现、实验室检查、影像学及有创操作及手术。结果:99例患者首发症状诊断为掌跖脓疱病32例、肋软骨炎16例、关节炎12例、强直性脊柱炎7例、肩周炎6例、骨结核5例、腰椎间盘突出5例、慢性骨髓炎4例、疑似骨肿瘤4例、颈椎病2例、类风湿关节炎、无菌性骨炎、反应性关节炎、下颌骨炎、代谢性骨病、致密性骨炎各1例。结论:通过对SAPHO综合征的临床表现特点和影像学特征的分析,认为掌握本病的诊断标准,尽早完善骨扫描,是提高诊断率的关键,从而减少不必要的有创操作及手术是非常重要的。3.2抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂在SAPHO综合征治疗中的应用目的:SAPHO综合征属罕见病,尚缺乏统一的治疗方案,本文旨在探讨抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂在本病治疗中的作用。方法:对8例难治性SAPHO综合征患者的临床资料、治疗及转归进行分析并复习相关文献。结果:8例患者均为女性。7例表现为掌跖脓疱病,1例无皮肤损害。骨关节受累中上胸壁处受累8例,外周关节受累6例,骶髂关节受累6例,脊柱关节受累2例。8例患者均给予非甾体抗炎药(NSAID),糖皮质激素或(和)改变病情抗风湿药(DMARD)或(和)双磷酸盐,症状均无改善,后加用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂,症状均改善。但在治疗过程中,1例出现皮疹加重,1例出现颌下腺炎;4例停药后复发;3例配合中药治疗,症状均不同程度改善。结论:抗肿瘤坏死因子-α可显著改善SAPHO综合征的症状,但个别患者出现皮疹加重,有潜在的感染风险,且停药后易复发。3.3柴胡桂枝汤加味治疗SAPHO综合征20例临床观察目的:通过12周开放性试验评价中药柴胡桂枝汤加味治疗SAPHO综合征的疗效和安全性。方法:将符合纳入标准的40例SAPHO综合征,辨证为太少两感、营卫失调、湿热血瘀的患者采用随机数字表法分为2组,对照组20例,口服阿伦磷酸钠,每周1次,每次70mg/片;治疗组20例,应用柴胡桂枝汤加味合验方“三两三”加味。疗程均为12周。两组均在治疗初基线水平及治疗12周后评估全身疼痛评分,采用VAS评分(0-10分),毕式强直性脊柱炎活动指数(BASDAI)评分和毕式强直性脊柱炎功能指数(BASFI)评分,并检测血沉(ESR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)进行观察,并评价两组治疗效果。结果:40例患者均完成了试验观察,其中治疗组20例,对照组20例。与治疗前比较,治疗组在ESR、VAS评分、BASDAI评分、BASFI评分均显著改善(P0.05);对照组仅BASDAI评分有名显著改善(P0.05);两组治疗后组间比较,治疗组在VAS评分和BASDAI评分优于对照组(P0.05),在ESR、hs-CRP和BASFI评分上,两组比较无统计学意义。对照组有3例病人出现消化道症状的不良反应,治疗组无明显药物不良反应。结论:柴胡桂枝汤加味治疗SAPHO综合征患者疗效优于单用阿伦磷酸钠患者,并且无明显的药物不良反应。


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