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肠道菌群在1型糖尿病患者的结构特征及潜在致病机制研究

齐翠娟  
【摘要】:目的:1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)发病率逐年升高,但其发病机制十分复杂,目前认为与遗传、环境、免疫等因素有关。近年来的研究显示肠道菌群作为环境因素可能参与了T1DM的发生,但目前中国T1DM患者肠道菌群结构研究的的数据很少。本研究旨在探讨中国初发T1DM患者肠道菌群结构特征的变化及影响T1DM发生的可能机制。方法:研究共纳入15名初发TlDM儿童和15名性别、年龄相匹配的正常对照儿童,收集研究对象的空腹外周血和新鲜粪便标本。提取粪便基因组DNA,扩增其16S rDNA的V3-V4区,并应用Illumina Miseq平台测序,分析其肠道菌群结构。采用PCR-SBT方法检测HLA-DR/DQ基因分型。采用超敏电化学发光方法测定血中IL-6、IL-10、IL-17A和TNF-α等细胞因子水平。结果:T1DM组空腹血糖(FBG)、HbA1c明显高于对照组(P0.01),而性别、年龄、出生方式、出生体重、母乳喂养时间、体重指数(BMI)、血压、甘油三酯、总胆固醇等指标差异无显著性。T1DM患者诊断糖尿病的时间为10.93±3.03岁,其中11名患者的T1DM相关自身抗体的数目≥2个,占总患者人数的74.3%。T1 DM组患者中HLA-DRB1*0901和0405基因频率较高,分别占总患者的53.3%和40%,HLA-DQB1*0201和0302的频率分别为33.3%和20%,出现频率均高于健康对照组。T1DM组IL-17A、IL-6的血清浓度水平明显高于健康对照组(2.47±1.76 vs.1.49±0.80,1.15±0.98 vs.0.59±0.43),具有统计学差异;T1DM组IL-10平均血清水平为0.37pg/ml,较健康对照组(均值为0.55pg/ml)明显降低,两组统计分析P值为0.012。T1DM组TNF-α水平低于健康对照组(2.42±0.91 vs.3.19±1.46),但未达到统计学差异(P=0.052)肠道菌群分析,共获得最终30例样本共获得有效序列402857条,平均每样本序列数为13428条,有效序列评价读长为252.OObp;使用Uparse软件将相似度大于97%的序列聚类后共获得389个操作分类单元(OTU)。稀释曲线显示,随测序数量不断增加,各样本的稀释曲线,均趋于平缓;T1DM组Chao指数明显低于对照组(156.53±36.96 vs.130.0±32.85,P0.05),OTU数量、Shannon指数两组间无显著差异。主坐标分析(Principal Coordinate Analysis, PCoA)显示,代表30个样本的散点图在PC1-PC3坐标系中分布明显区分开来,两组间有少部分样品重叠。聚类分析显示T1DM和健康对照组样品首先在本类样品中实现聚类,再与其他样本或聚类进一步合并,两组间有不同程度重叠。LEfSe分析显示两组间肠道菌群分别在目、科、属、种等水平存在差异,其中属水平有6种,表现为Haemophilus, Lachnospira, Dialister和Acidaminococcus丰度在T1DM患者明显降低,而Blautia菌属丰度则高于对照组。Spearman相关分析发现Blautia菌属丰度与HbA1c、抗体个数、IA-2抗体滴度、IL-6水平呈正相关关系(ρ值分别为0.40,0.42,0.82,0.362),与FBG无显著相关。Haemophilus菌属与FBG、HbA1c、抗体个数呈负相关关系(ρ值分别为-0.443,-0.468,-0.547),而与IA-2滴度无显著相关关系。其余菌属未发现与临床表型及细胞因子水平间的相关关系。结论:初发T1DM儿童的肠道菌群丰度较与健康对照儿童降低,肠道菌群结构分布存在差异,Haemophilus, Lachnospira, Dialister和Acidaminococcus菌属丰度升高,而Blautia菌属丰度明显下降。Blautia、Haemophilus菌属丰度与TlDM自身抗体个数、IA-2滴度具有相关关系,Blautia丰度与血清IL-6水平呈正相关,提示肠道菌群结构变化可能通过影响免疫过程的改变参与了T1DM的发生。


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