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基因组分析导向发现海洋链霉菌IMB3-202产生的吲哚咔唑生物碱

王冕  
【摘要】:耐药细菌的不断出现与传播,使得感染性疾病的临床治疗面临巨大挑战,研制新型抗耐药菌的药物迫在眉睫。传统的从土壤放线菌中发现新结构抗生素的几率日趋下降,而海洋微生物中一系列结构新颖的先导化合物的发现,使海洋放线菌引起了广泛的关注。基因组测序技术的进步使得从基因水平上预测微生物次级代谢产物的结构成为可能。因此,基于基因组序列分析、发现海洋放线菌中新活性天然产物成为近年的研究热点。本研究是以基因组分析为导向,预测一株海洋来源的放线菌—链霉菌(Streptomyces sp.)IMB3-202的次级代谢产物,并对其进行分离、纯化和结构鉴定,以期获得新型的抗耐药菌活性化合物。利用AntiSMASH3.0对菌株基因组进行生物信息学分析,发现其基因组中,存在一条与吲哚咔唑类化合物生物合成基因相似的基因簇,提示该菌株具有产生吲哚咔唑化合物的潜能;对菌株IMB3-202的发酵培养基和发酵条件进行优化,确定了其最佳培养条件;采用多种色谱方法对发酵产物进行系统的分离纯化,从中分离纯化得到4个吲哚咔唑类化合物(1~4);利用UV、IR、MS、1D和2DNMR等波谱方法进行结构鉴定,其结构分别确定为星形孢菌素(1)、3'-O-去甲基星形孢菌素(2)、holyrineA(3)和K252c()。抗菌活性筛选表明,星形孢菌素(1)对铜绿假单胞菌敏感株(11)具有抗菌活性,最低抑菌浓度(MIC)值为64μg/ml,对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌以及白色念珠菌均具有微弱的抗菌活性,最低抑菌浓度(MIC)值为128μg/mL;对铜绿假单胞菌ATCC 27853,多重耐药摩氏摩根菌KL-225,肺炎克雷伯杆菌,大肠杆菌等没有表现出抑制活性,MIC值256μg/mL。化合物1~3对人宫颈癌Hela细胞、结肠癌HCT116和乳腺癌MCF-7等肿瘤细胞显示出较强的抑制活性,IC50值为0.75~1192.8nM,表明此类化合物具有成为抗肿瘤药物的潜力。将海洋链霉菌Streptomyces sp.IMB3-202与其他50株海洋链霉菌、2株真菌、6株致病菌进行共培养,探索能否激活沉默基因表达而产生新的代谢产物。结果表明,菌株IMB3-202与4株其它海洋链霉菌共培养后,能够产生明显不同于纯培养条件下不同的产物。


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