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HIF-1与Notch信号通路在胰腺癌变中相互调控机制的探究

徐沛然  
【摘要】:背景及目的胰腺癌是一类恶性度极高的肿瘤,死亡率高、生存期差。由于早期诊断的敏感性和特异性不高,大部分患者在确诊时已是晚期,目前的治疗手段效果不理想。缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一类介导细胞适应低氧状况必需的转录激活因子,胰腺癌的纤维化可导致组织的局部缺氧及HIF-1信号的活化。Notch信号通路是一条进化上相对保守的信号转导途径,激活Notch信号可以诱导胰腺癌的早期病变。在多种实体肿瘤和疾病模型中均发现HIF-1信号和Notch信号之间可以相互激活。本研究希望通过人胰腺癌组织及细胞系,探究Notch信号和HIF-1信号在胰腺癌变中是否存在同样的相互调控机制,并寻找两者之间的桥接分子,为临床中联合使用两通路抑制剂治疗胰腺癌提供理论依据。方法通过对TCGA数据库的分析和人胰腺癌组织芯片免疫组化染色的半定量分析,探究HIF-1α和HES1在人胰腺癌组织中的宏观表达情况。选用MiaPaCa-2、PANC-1及BxPC-3这3株胰腺癌细胞系,通过CoC12探究缺氧条件下胰腺癌细胞系中HIF-1α在蛋白表达和转录水平上的变化以及HIF-1信号是否对Notch信号通路有调控作用。通过DAPT抑制胰腺癌细胞系的Notch信号通路,探究Notch信号是否对HIF-1信号有调控作用,并寻找两者之间的具体调控机制。结果在人胰腺癌组织中,HIF-1α和HES1在蛋白表达水平及转录水平均呈正相关。CoCl2可以在胰腺癌细胞系中模拟低氧环境,通过抑制细胞中HIF-1α的降解上调HIF-1α的蛋白表达,激活HIF-1信号,进而上调胰腺癌细胞系中Notch信号通路相关分子的转录和表达,激活Notch信号通路。通过DAPT抑制胰腺癌细胞系中的Notch信号可以下调HIF-1信号的活化程度。结论在人胰腺癌组织中,HIF-1信号和Notch信号通路的蛋白表达水平及转录水平变化趋势相同。在人胰腺癌细胞系中,HIF-1信号和Notch信号通路可以相互激活,HIF-1α可能通过与NICD作用提高其稳定性,或上调Notch信号通路的配体、受体的转录,激活Notch信号通路。


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