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circRNAs参与小鼠放射性肠损伤进程及cGAS-STING信号在肿瘤进展中的作用研究

路倩颖  
【摘要】:小肠对电离辐射高度敏感,是腹部和盆腔肿瘤的放射治疗以及核事故暴露的主要损伤部位。射线作用于肠上皮,造成放射性肠损伤,可引起厌食,呕吐,腹泻,脱水,全身感染,甚至死亡。目前,没有有效的方法来预防或治疗放射性肠损伤。环状RNA(Circular RNA,circRNA)是一大类非编码RNA,其在生理功能调控及疾病的发生、发展中起着重要作用,然而,circRNAs在放射性肠损伤中的作用及机制尚不明确。本课题探究了 ircRNAs在放射性肠损伤中的作用。首先,将小鼠分为对照组和照射组,照射组小鼠给予14 Gy腹腔照射,建立小鼠放射性肠损伤模型,并通过病理实验等指标确保模型建立成功;继而对对照组和照射组小鼠空肠组织进行circRNA测序,共检测出2751个circRNAs,并筛选出90个差异表达的circRNAs;对差异表达的circRNAs靶向的mRNAs进行GO和KEGG信号通路分析,结果表明这些circRNAs参与细胞因子分泌和MAPK信号通路,为深入研究circRNAs参与放射性肠损伤的机制提供依据。其次,在照射后显著上调的circRNAs中,通过qRT-PCR实验筛选到一个新型circRNA,命名为circDmbt1_3456;该circRNA具有明显的组织特异性,即只在肠道有高水平表达,因此猜测其与放射性肠损伤密切相关。然后,在小鼠小肠上皮细胞中过表达circDmbt1_3456,在细胞水平上研究其对辐射敏感性及DNA损伤修复的影响。克隆形成实验发现过表达circDmbt1_3456可起到增强辐射抗性的作用,彗星实验和γ-H2AX免疫荧光实验证明,过表达circDmbt1_3456可起到降低辐射诱导的DNA损伤作用,流式细胞术实验检测周期发现过表达circDmbt1_3456可起到降低辐射诱导的G2/M期阻滞作用,Rad51免疫荧光实验证明过表达circDmbt1_3456可增强Rad51介导的DNA损伤修复。最后,初步探究了circDmbt1_3456可能的作用机制。RNA pull down和RNA IP实验证明circDmbt1_3456可能通过和Parp1蛋白结合,从而介导下游功能。综上,该研究确定了在放射肠损伤过程中发生变化的circRNAs,并对照射后显著上调的circDmbt1_3456在DNA损伤/修复中的影响及机制做了初步探究。本课题较为系统的研究了 circRNAs与放射肠损伤的关系,为放射肠损伤的研究开辟新思路。近期研究发现环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)和干扰素基因刺激物(stimulator of interferon genes,STING)在肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的先天性和适应性抗肿瘤免疫中发挥关键作用。然而,关于癌细胞中cGAS-STING信号传导的调节知之甚少。本研究探究了 cGAS和STING在癌症中的作用。首先,用STING激动剂2',3'-cGAMP处理肿瘤细胞,可使肿瘤细胞产生CCL5,CXCL10和CXCL11等细胞因子,这些细胞因子可作为免疫细胞的化学引诱剂。同源肿瘤模型、免疫缺陷小鼠移植瘤模型和自发乳腺肿瘤模型中,瘤内注射2',3'-cGAMP均可诱导肿瘤消退。其次,进一步探究cGAS蛋白在肿瘤进程中的影响。结肠癌MC38细胞移植瘤模型中,移植Mb21d1基因(编码小鼠cGAS)敲除的细胞,与野生型细胞相比,体内移植肿瘤生长显著减慢。在乳腺癌中进行免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)染色,发现cGAS和STING蛋白在肿瘤间存在异质性表达。与正常乳腺组织相比,乳腺癌组织中的STING表达显著升高,cGAS蛋白表达显著降低,癌细胞中相对较低水平的cGAS蛋白质表达,与更好的临床结果相关。最后,在一项乳腺癌患者的回顾性队列中,我们发现cGAS和STING在肿瘤细胞中的双阴性表达与较低的复发风险,和较长的总生存期和无进展生存期显著相关。总之,这些数据表明cGAS-STING信号功能紊乱,包括肿瘤细胞中的异常蛋白质表达或活化,可促进不可控的肿瘤生长,这提示我们可针对肿瘤治疗中异常的cGAS-STING信号进行精准靶向治疗。


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