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2型糖尿病易感基因结构分析及血清比较蛋白质组研究

冯起平  
【摘要】:本论文分为两个部分,分别从单个基因结构和总体蛋白质水平变化两个方面对2型糖尿病的发病机理进行了探讨。 第一部分中,我们专注于分析和寻找可溶性腺苷酸环化酶(soluble adenylyl cclase,sAC)的核定位序列。 本实验室前期对中国北方汉族人群2型糖尿病易感基因进行筛查时,在sAC基因内发现了阳性的SNP位点,提示该基因可能与2型糖尿病相关。SAC是一种全新发现的腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC),其亚细胞定位与传统的膜结合AC有很大差别。它远离细胞膜,分布在核内,很可能负责核内的cAMP相关信号通路。生物信息学的分析没有在该基因内部发现已知的核定位序列。本研究中,我们以广泛分布的sAC的截短形式(tsAC)为主要研究对象,通过构建各种不同的突变体,逐一观察它们在真核细胞内的表达和定位情况,最终确定了核定位相关的两个序列。这两个序列与sAC的功能结构域有部分的重合,很可能是sAC基因功能保守的一个间接证据。同时,核定位序列的位置也为探讨sAC蛋白的空间构象提供了一定的线索。 第二部分中,我们主要以比较蛋白质组学的方法对2型糖尿病发病进程中的整体蛋白水平变化做了评估。 蛋白质组学是伴随着生物技术的提高和基因组学的发展而出现的新兴研究领域。它从整体角度分析动态变化的蛋白质水平,将基因与功能,基因型与表型联系起来。通过比较分析正常和病理条件下的组织或其他样品,蛋白质组学能应用于疾病研究,帮助寻找疾病的生物标志蛋白,对疾病的预防和治疗都有重要意义。本研究将蛋白质组学思路应用于2型糖尿病血清样品的分析。我们共收集血清样本732例,并首先对其中的32例做了蛋白质组研究,发现了一些在2型糖尿病病人血清中出现表达变化的蛋白。接着,我们就所发现的两种蛋白进行了ELISA验证。然后,对于在病人血清中出现表达上调的蛋白galectin-1,我们在细胞系中探讨了它出现表达水平变化的可能原因,并提出这种变化很可能是受到体内葡萄糖浓度改变的影响。对于代谢通路


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