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拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康治疗难治/复发性急性髓系白血病的基础与临床研究

周学慧  
【摘要】:目的 近年Ⅰ/Ⅱ期临床试验证实拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康(Topotecan,TPT)及含TPT的化疗方案对难治/复发性急性髓系白血病(AML)有效。为进一步证明TPT的作用机理,本研究采用MDS急性髓系白血病M2变细胞系MUTZ-1为实验对象,初步探讨了TPT对MUTZ-1细胞的体外增殖抑制及诱导凋亡作用,以及环磷酰胺(CTX)对TPT作用靶标Topo-Ⅰ mRNA表达水平的影响。此外,总结了由TPT组成的CAT(CTX、阿糖胞苷、TPT)方案治疗难治/复发性AML患者的疗效和不良反应。 方法 1.采用MTT法测定TPT对MUTZ-1细胞的杀伤作用。 2.以流式细胞术Annexin Ⅴ测定、DNA Ladder分析以及电镜细胞超微结构观察等评价TPT对MUTZ-1细胞诱导细胞凋亡的作用。 3.以流式细胞术分析TPT对MUTZ-1细胞周期的影响。 4.半定量RT-PCR检测CTX对Topo-Ⅰ mRNA表达水平的影响。 5.CAT方案诱导治疗难治/复发性AML 21例,计算缓解率、生存期,并分析相关预后因素。比较CAT与非CAT诱导方案骨髓抑制与支持治疗的差异。 结果 1.5、10、20、40、80、160nmol/L TPT与MUTZ-1细胞共培养72h后细胞存活率呈剂量依赖性性下降,分别为(78.94±10.7)%、(69.2±4.7)%、(58.64±7.1)%、(49.94±7.6)%、(42.4±0.8)%和(23.74±9.8)%,各实验组与对照组(505.64±20.1)%之间的差异均有统计学意义(P<0.05)。 2.不同浓度TPT作用不同时间后,Annexin Ⅴ表达增高,出现DNA Ladder,细胞超微结构显示典型的细胞凋亡形态学改变,说明TPT可诱导MUTZ-1细胞凋亡。 3.TPT使MUTZ-1细胞发生G_2/M期阻滞,呈时间依赖性和剂量依赖性。 4.半定量RT-PCR发现0.224 mmol/L CTX与MUTZ-1细胞共培养24h、48h和72h后,Topo-Ⅰ mRNA表达有上升趋势。


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