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遗传性白内障致病基因的定位及其突变分析

谷峰  
【摘要】:本文利用等位基因共享分析与定位候选克隆策略,对多个临床表现类型不同的遗传性白内障大家系致病基因进行定位与突变分析。 1.对传递6代的珊瑚型/核性白内障家系进行连锁分析,结果显示:微卫星分子标记D2S325和D2S1782与致病基因紧密连锁,检测到γD晶体蛋白基因(Gamma crystallin D,CRYGD)第43位碱基由C突变成T,结果使14号氨基酸残基由Arg突变成Cys(R14C);利用病理学方法对白内障组织进行了观察与分析,发现核性白内障患者的晶状体核与皮质都有病理学改变;本研究首次发现携带CRYGD的R14C基因突变的白内障患者临床表现有异质性,并且首次在中国人群中检测到该突变。 2.对传递5代的完全白内障家系进行连锁分析,结果显示:微卫星分子标记D12S90与致病基因紧密连锁,检测到晶状体主要内源性蛋白基因(major intrinsic protein,MIP)第97位碱基由C突变成T,结果使33号氨基酸残基由Arg突变成Cys(R33C);本研究首次发现MIP跨膜区以外的基因突变可以导致人类白内障。 3.对传递5代的完全/核性/点状白内障家系进行连锁分析,结果显示:微卫星分子标记D21S1411与致病基因紧密连锁;检测到α-A晶体蛋白基因(alphaA-crystallin,CRYAA)第414位碱基由G突变成A,结果使116号氨基酸残基由Arg突变成His(R116H);本研究首次发现CRYAA的R116H突变可以导致人类白内障,并且首次发现携带该突变的家族患者临床表现有异质性。 4.对两个分别表现为特殊表型白内障和核性白内障的家系进行等位基因共享分析,排除了已知白内障致病基因和两个重要候选基因是导致这两个家系产生白内障的原因,该研究为找到导致这两个家系白内障的致病基因缩小了范围。 5.首次完成了R116H突变型CRYAA基因的原核表达;同时完成了野性型及R49C,R116C突变型CRYAA基因的原核表达;获得了MIP野生型编码序列。该部分研究为阐明这两个基因的突变所致白内障的分子机理提供了基础。 综上所述,本研究显示遗传性白内障具有很强的临床异质性和遗传异质性,并对建立遗传性白内障基因型一表型联系、丰富人类白内障致病基因的突变谱具有重要意义:同时,也为阐明白内障疾病形成的分子机制提供了基础。


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