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参与介导胆红素诱导人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞凋亡的胞内信号分子的研究

韩张  
【摘要】:高胆红素血症是造成新生儿听力损伤的高危因素之一。部分高胆红素患儿的听性脑干反应结果提示听觉脑干中枢存在病变,遗传性高胆红素血症动物模型Gunn大鼠的听觉脑干中枢及斜方体有明显病变,高胆红素血症也是听神经病的最重要诱因之一。因此,有必要研究胆红素对神经系统的损伤机理。 细胞凋亡是细胞对周围环境变化所做出的反应之一。诱导细胞凋亡的因素很多,包括氧化应激,氮化应激,高渗应激,损伤基因组DNA的化合物,紫外线照射,热休克,低氧,生长因子剥夺,某些细胞因子如肿瘤坏死因子,转化生长因子β等。介导凋亡反应的信号通路很多,如蛋白激酶A,蛋白激酶C,MAPK等,其中属于MAPK超家族的P38MAPK和JNK家族在凋亡信号的转导中发挥重要的作用。 本文以胆红素作用于体外培养的人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞,探讨胆红素损伤神经细胞的分子机制。运用分子生物学和细胞生物学技术,观察了胆红素诱导SH-SY5Y细胞凋亡,及对其线粒体膜电势的影响;应用细胞转染技术,建立了bcl-2过表达的细胞株,观察了bcl-2对胆红素诱导SH-SY5Y细胞凋亡的影响;应用P38MAPK特异性抑制剂SB203580研究了P38在胆红素诱导SH-SY5Y细胞凋亡的信号转导中的作用,然后,应用反义基因表达技术,建立了P38MAPK低表达的细胞株,进一步证实P38的作用;最后利用过氧化氢短暂激活JNK,探讨JNK通路在胆红素诱导SH-SY5Y细胞凋亡中扮演的角色。 1.胆红素诱导SH-SY5Y细胞凋亡 显微镜下见SH-SY5Y细胞经0.02g/L胆红素作用2h后即开始皱缩,变圆;Hochest33258染色显示在胆红素作用6h后,SH-SY5Y细胞出现染色质凝集,片段化等典型的凋亡改变;western blot检测在胆红素作用2h后多聚核糖腺苷二磷酸聚合酶(PARP)蛋白出现明显的断裂,提示caspase3被激活;流式细胞仪的定量分析显示SH-SY5Y细胞的凋亡率随胆红素作用时间的延长而增多,3h为19.4%,4h达到76.4%,6h后达到79%。 2.胆红素诱导SH-SY5Y细胞线粒体膜电势的崩解 经Rodanmin 123染色后,流式细胞仪结果显示SH-SY5Y细胞经0.02g/L胆红素作用1h后即出现线粒体膜电势的崩解,由16.6下降到7.11。而此时


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